Calico Life Sciences LLC (Calico) heeft aangekondigd dat haar onderzoek naar de eIF2B activator fosigotifator (ABBV-CLS-7262) is toegelaten tot het Pilot-programma van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START). Fosigotifator wordt ontwikkeld door Calico en AbbVie in het kader van hun samenwerking in 2014 als mogelijke behandeling voor de ziekte van Vanishing White Matter (VWM). FDA's Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) en Center for Drug Evaluation and Research (CDER) startten het START Pilot Program om de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en biologische producten voor zeldzame ziekten te helpen versnellen.

Geselecteerde deelnemers kunnen regelmatig advies en betere communicatie krijgen met FDA beoordelingsmedewerkers om programmaspecifieke ontwikkelingskwesties aan te pakken, waaronder, maar niet beperkt tot, het ontwerp van klinische studies, de keuze van de controlegroep en de fijnafstemming van de keuze van de patiëntenpopulatie. De ziekte van VWM is een uiterst zeldzame progressieve leukoencefalopathie - een ziekte van de witte hersenstof - veroorzaakt door variaties in één van de vijf subeenheden van een essentieel enzym in cellen genaamd eIF2B. VWM-variaties in eIF2B veroorzaken een vermindering van de enzymatische activiteit die kan leiden tot chronische activering van de geïntegreerde stressrespons (ISR).

De ISR speelt een cruciale rol in eiwithomeostase en organismale veerkracht, die beide betrokken zijn bij de biologie van veroudering. Bij VWM leidt chronische activering van de ISR in de hersenen tot degeneratie van de witte stof. Mensen met de ziekte van VWM hebben vaak symptomen zoals verminderde spierbewegingen, cognitieve achteruitgang, aanvallen en een verkorte levensduur.

Hoewel de symptomen vaak tussen de leeftijd van 2 en 6 jaar beginnen op te treden, kan de ziekte zich op elke leeftijd voordoen. Het ziekteverloop is chronisch en progressief, en stressfactoren zoals koorts, infecties en licht hoofdletsel kunnen episodes van snelle achteruitgang veroorzaken. Er is momenteel geen genezing mogelijk en er is geen behandeling goedgekeurd voor de ziekte van VWM.

Fosigotifator richt zich op eIF2B, een guanine-nucleotide-uitwisselingsfactor die essentieel is voor de eiwitsynthese en een belangrijke regulator van de ISR. In preklinische studies in een muismodel van VWM verminderde fosigotifator de hardnekkige ISR in de hersenen en het ruggenmerg, voornamelijk in celtypes waarvan bekend is dat ze ernstig aangetast zijn door de menselijke vorm van VWM, en corrigeerde coördinatie- en bewegingsproblemen in deze muizen. Calico en AbbVie voeren momenteel een Fase 1b/2-studie uit met fosigotifator om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van fosigotifator te evalueren bij deelnemers bij wie de ziekte van VWM is vastgesteld. Deze studie is de eerste keer dat een eIF2B activator is toegediend aan mensen met de ziekte van VWM.