Alnylam Pharmaceuticals, Inc. kondigde positieve resultaten aan van een Fase 2 studie van cemdisiran, een onderzoeks-RNAi-therapeuticum gericht tegen de C5-component van de complementroute, in ontwikkeling in samenwerking met Regeneron Pharmaceuticals voor de behandeling van volwassen patiënten met immunoglobuline A nefropathie (IgAN). De resultaten zijn gepresenteerd tijdens de 18e European Meeting on Complement in Human Disease (EMCHD) die op 26-28 augustus in Bern, Zwitserland, wordt gehouden. Uit de gegevens bleek dat cemdisiran op week 32, zoals eerder gemeld, een klinisch zinvolle verlaging van de 24-uurs urine-eiwit-creatinineratio (UPCR) liet zien – het primaire eindpunt van deze fase 2-studie – met een 37% (90% CI: -0,5, 61) verlaging van de 24-uurs UPCR waargenomen ten opzichte van placebo.

Nieuwe resultaten die werden gepresenteerd toonden een gelijkwaardige (36% [90% CI: -6, 62]) vermindering in 24-uurs urine totaal eiwit aan en een hoger aandeel, respectievelijk 32 versus 13%, van de patiënten die met cemdisiran behandeld werden in vergelijking met de patiënten die placebo kregen, bereikte een vermindering van meer dan of gelijk aan 50 procent in 24-uurs UPCR. De gegevens over de spoturine waren consistent met de 24-uurs urinegegevens, waarbij het eerste begin van het behandelingseffect al in week 8 optrad en in de loop van de tijd stabiel bleef. Meer bepaald bereikten patiënten op cemdisiran een voor placebo gecorrigeerde vermindering van 46% (90% CI: 26, 60) in spot UPCR ten opzichte van de uitgangswaarde na 32 weken.

Verder bleek uit de resultaten dat cemdisiran over het algemeen goed verdragen werd bij patiënten met IgAN, zonder adverse events (AE's) die leidden tot behandeling of stopzetting van de studie tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode. Eén sterfgeval deed zich voor in de cemdisiran-arm ten gevolge van cardiorespiratoire collaps; dit werd door de studie-onderzoeker niet in verband gebracht met het studiegeneesmiddel. AEs gemeld door meer dan of gelijk aan 10% van de patiënten in de cemdisiran-arm waren injectieplaatsreacties (41%) en perifeer oedeem (14%).

Er waren geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige of ernstige AEs. en = 65 jaar) met een klinische diagnose van primair IgAN werden gerandomiseerd in een 2:1 cemdisiran tegen placebo verhouding. De studie werd in drie perioden uitgevoerd.

De eerste was een observationele run-in periode van 14 weken, waarin de bloeddruk, de nierfunctie, de mate van hematurie en de proteïnurie van de patiënten werden gemeten, en de standaard van zorg ongewijzigd bleef. De patiënten kregen gedurende deze periode geen studiegeneesmiddel (cemdisiran of placebo). De tweede periode was een 32 weken durende behandelingsperiode, waarin de patiënten om de 4 weken 600 mg cemdisiran of placebo kregen toegediend, in combinatie met standaardzorg (angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers of angiotensine II-receptorblokkers (ARB)).

De derde periode is een 52 weken durende open-label-extensieperiode (OLE) om de veiligheid en klinische activiteit van cemdisiran op lange termijn verder te evalueren. Tijdens de OLE worden alle patiënten (ook de patiënten die aanvankelijk placebo kregen) behandeld met cemdisiran in combinatie met de standaardbehandeling. Het primaire eindpunt van de studie is de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de 24-uurs verhouding tussen urine-eiwit en creatinine in week 32.

Secundaire eindpunten zijn aanvullende metingen van proteïnurie, veranderingen in hematurie, percentage patiënten met gedeeltelijke klinische remissie, en frequentie van bijwerkingen. Wereldwijd is IgAN de meest voorkomende ontstekingsziekte die de glomerulus van de nier aantast en die vaak tot nierfalen leidt. IgAN treft ongeveer 2,5 op de 100.000 personen per jaar, met een piekincidentie in het derde en vierde decennium van het leven.

Proteïnurie, vooral > 1 g/dag, is een sterke risicofactor voor ziekteprogressie, waarbij 20-40 procent van de patiënten evolueert naar eindstadium nierziekte (ESKD). Hoewel de precieze oorzaak van IgAN onvolledig begrepen is, suggereren biochemische, genetische en klinische gegevens dat IgAN een auto-immuunziekte is die kan ontstaan door overproductie van afwijkend gemodificeerde immunoglobulinen (ook bekend als antilichamen), die leidt tot activering van de complementroute en daaropvolgende bevordering van ontstekingsmediatoren. Cemdisiran (ALN-CC5) is een subcutaan toegediend, experimenteel RNAi-therapeuticum dat gericht is tegen de C5-component van de complementroute.

Het wordt ontwikkeld in samenwerking met Regeneron Pharmaceuticals voor de behandeling van complement-gemedieerde ziekten. Cemdisiran maakt gebruik van Alnylam's Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc toedieningsplatform. RNAi (RNA-interferentie) is een natuurlijk cellulair proces dat genen onschadelijk maakt en dat vandaag een van de meest veelbelovende en snelst evoluerende domeinen in de biologie en de geneesmiddelenontwikkeling vertegenwoordigt.

De ontdekking ervan is aangekondigd als "een grote wetenschappelijke doorbraak die zich ongeveer eens in de tien jaar voordoet," en werd erkend met de toekenning van de Nobelprijs voor fysiologie of geneeskunde in 2006. Door gebruik te maken van het natuurlijke biologische proces van RNAi dat in onze cellen voorkomt, is een nieuwe klasse geneesmiddelen, RNAi-therapeutica genaamd, nu een realiteit. Small interfering RNA (siRNA), de moleculen die RNAi bewerkstelligen en het RNAi-therapeutisch platform van Alnylam vormen, werken stroomopwaarts van de huidige geneesmiddelen door boodschapper-RNA (mRNA) – de genetische voorlopers – die coderen voor ziekteveroorzakende eiwitten of eiwitten van ziektetrajecten, krachtig het zwijgen op te leggen en zo te voorkomen dat ze worden aangemaakt.

Dit is een revolutionaire benadering met het potentieel om de zorg voor patiënten met genetische en andere ziekten te veranderen.