Alnylam Pharmaceuticals, Inc. heeft aangekondigd dat de HELIOS-A Fase 3 studie van vutrisiran, een onderzoeksgeneesmiddel op basis van RNAi dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van transthyretine-gemedieerde (ATTR) amyloïdose, aan alle secundaire eindpunten heeft voldaan, gemeten na 18 maanden bij patiënten met hATTR amyloïdose met polyneuropathie, waaronder statistisch significante verbeteringen in neuropathievermindering, kwaliteit van leven (QoL), loopsnelheid, voedingsstatus en algehele invaliditeit, ten opzichte van placebo, en non-inferioriteit van serum TTR-verlaging ten opzichte van de binnen de studie patisiran-arm. In HELIOS-A toonden patiënten behandeld met vutrisiran ook verbetering in exploratieve cardiale eindpunten, waaronder NT-proBNP en echocardiografische parameters, ten opzichte van placebo, evenals technetium opname, ten opzichte van de uitgangswaarde, in een gepland cohort van patiënten. Vutrisiran bleef ook een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel vertonen, in overeenstemming met de eerder gerapporteerde resultaten van Maand 9. Alnylam kondigde eerder aan dat HELIOS-A aan zijn primaire en secundaire eindpunten voldeed na 9 maanden en dat de studieresultaten werden voorgesteld op de virtuele jaarvergadering van de American Academy of Neurology (AAN) in 2021. HELIOS-A 18-maanden studieresultaten. Na 18 maanden voldeed vutrisiran aan alle secundaire eindpunten in HELIOS-A, waarbij een statistisch significante verbetering in klinische eindpunten werd aangetoond in vergelijking met placebo en non-inferioriteit in serum TTR-verlaging in vergelijking met de binnen de studie patisiran-arm, in het bijzonder: Vutrisiran behandeling (N=122) resulteerde in een 0,46 punt gemiddelde afname (verbetering) in de gemodificeerde Neuropathy Impairment Score (mNIS+7) ten opzichte van de uitgangswaarde op 18 maanden, vergeleken met een 28,09 punt gemiddelde toename (verslechtering) gemeld voor de externe placebogroep (N=77), resulterend in een 28,55 punt gemiddeld verschil ten opzichte van placebo (p gelijk aan 6,5x10-20). Vutrisiran behandeling resulteerde ook in een mNIS+7 verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde op 18 maanden bij 48% van de patiënten, vergeleken met 4% van de patiënten die placebo kregen.- Vutrisiran behandeling resulteerde in een 1,2 punt gemiddelde afname (verbetering) in Norfolk QoL-DN score ten opzichte van de uitgangswaarde op 18 maanden, vergeleken met een 19,8 punt gemiddelde toename (verslechtering) gerapporteerd voor de externe placebo groep, resulterend in een gemiddeld 21,0 punt verschil ten opzichte van placebo (p gelijk aan 1,8x10-10). 50% van de patiënten die werden behandeld met vutrisiran ervoeren verbetering in kwaliteit van leven ten opzichte van de uitgangswaarde na 18 maanden, vergeleken met 10% van de patiënten die placebo kregen. Vutrisiran bereikte statistisch significante verbetering in loopsnelheid (10-MWT), voedingsstatus (mBMI), en invaliditeit (R-ODS) na 18 maanden, vergeleken met de externe placebogroep. Behandeling met Vutrisiran resulteerde in een gemiddelde afname van 0,024 meter/seconde in 10-MWT ten opzichte van de uitgangswaarde op 18 maanden, vergeleken met een gemiddelde afname van 0,264 meter/seconde in de externe placebogroep, wat resulteerde in een gemiddelde toename van 0,239 meter/seconde ten opzichte van placebo (p gelijk aan 1,2x10-7). Behandeling met Vutrisiran resulteerde in een gemiddelde toename (verbetering) van 25,0 punten in mBMI ten opzichte van de uitgangswaarde op 18 maanden, vergeleken met een gemiddelde afname van 115,7 punten in de externe placebogroep, resulterend in een gemiddelde toename van 140,7 punten ten opzichte van placebo (p gelijk aan 4,2x10-15). Behandeling met Vutrisiran resulteerde in een gemiddelde afname van 1,5 punten van de R-ODS na 18 maanden ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met een gemiddelde afname van 9,9 punten in de externe placebogroep, resulterend in een gemiddelde toename van 8,4 punten ten opzichte van placebo (p gelijk aan 3,5x10-15). Zoals verwacht werd non-inferioriteit van vutrisiran serum TTR reductie, ten opzichte van de binnen-studie patisiran referentie comparator, vastgesteld. Vutrisiran bereikte een snelle en aanhoudende vermindering van serum TTR na 18 maanden, met een gemiddelde vermindering vanaf de uitgangswaarde van 88%. Patiënten die werden behandeld met vutrisiran vertoonden ook het potentieel voor verbetering op exploratieve cardiale eindpunten. Vergeleken met placebo vertoonden patiënten in de vutrisiran-arm een verbetering in NT-proBNP, een biomarker van cardiale stress, met een aangepaste geometrische vouwverandering bij de vutrisiran-patiënten van 0,94 en een verandering bij placebopatiënten van 1,96 voor een nominale p-waarde van 9,6x10-10. Patiënten die werden behandeld met vutrisiran vertoonden ook een trend naar verbetering (nominale p-waarden) in echocardiografische parameters, ten opzichte van placebo, waaronder cardiac output (p=1,144 x10-5), LV end diastolisch volume (p=4,021 x10-5), Global longitudinal strain (p=0,3182) en gemiddelde LV-wanddikte (p=0,5228). In een gepland cohort verminderde vutrisiran ook de cardiale opname van technetium op scintigrafische beeldvorming, in vergelijking met de uitgangswaarde, wat mogelijk bewijs levert voor een verminderde amyloïdbelasting in het hart. Bij 68% van de patiënten verbeterde de technetiumopname zoals beoordeeld door een genormaliseerde totale opname van het linker ventrikel en bij 65% van de patiënten verbeterde de beoordeling van de verhouding tussen het hart en de contralaterale long. Bovendien vertoonde 28% een verbetering van één graad of meer op de Perugini-beoordelingsschaal, waarbij 68% van de patiënten een stabiele Perugini-beoordeling behield op maand 18, in vergelijking met de uitgangswaarde. Vutrisiran toonde een bemoedigend veiligheidsprofiel in HELIOS-A na 18 maanden. Er waren drie stopzettingen van de studie (2,5%) als gevolg van bijwerkingen in de vutrisiran-arm tegen maand 18, één als gevolg van een niet-fatale gebeurtenis van hartfalen en twee als gevolg van overlijden, waarvan geen van beide werd beschouwd als gerelateerd aan het studiegeneesmiddel. Tijdens de behandelingsperiode van 18 maanden waren er twee ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die door de studieonderzoeker gerelateerd werden geacht aan vutrisiran, bestaande uit dyslipidemie en urineweginfectie. De twee sterfgevallen en de twee gerelateerde SAE's werden eerder gerapporteerd op Maand 9. Behandelingsgerelateerde adverse events (AE's) die bij 10% of meer patiënten optraden waren onder andere vallen, pijn in de ledematen, diarree, perifeer oedeem, urineweginfectie, gewrichtspijn en duizeligheid; met uitzondering van pijn in de ledematen en gewrichtspijn, traden al deze voorvallen op met een vergelijkbaar of lager percentage in vergelijking met extern placebo. Injectieplaatsreacties (ISR's) werden gemeld bij vijf patiënten (4,1%) en waren allemaal mild en van voorbijgaande aard. Er waren geen klinisch significante veranderingen in leverfunctietesten (LFT's).