Alnylam Pharmaceuticals, Inc. kondigde positieve resultaten aan van de APOLLO-B Fase 3 studie van patisiran, een RNAi therapeuticum in ontwikkeling voor de behandeling van transthyretine-gemedieerde (ATTR) amyloïdose met cardiomyopathie. De resultaten werden gepresenteerd in een late sessie op het 18e International Symposium on Amyloidosis (ISA). Het bedrijf kondigde eerder positieve topline resultaten aan van de APOLLO-B studie in augustus 2022.

De studie van 12 maanden bereikte haar primaire eindpunt, waarbij patisiran een statistisch significant en klinisch betekenisvol voordeel liet zien op de functionele capaciteit, zoals gemeten door de 6-Minute Walk Test (6-MWT), in vergelijking met placebo, met een mediaan verschil van 14,7 meter (p-waarde 0,0162) in het voordeel van patisiran. De studie voldeed ook aan het eerste secundaire eindpunt en toonde een statistisch significant en klinisch betekenisvol voordeel op de gezondheidsstatus en levenskwaliteit, zoals gemeten door de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS) score, in vergelijking met placebo, met een kleinste kwadraten (LS) gemiddeld verschil van 3,7 punten (p-waarde 0,0397) in het voordeel van patisiran. De studie omvatte ook aanvullende secundaire samengestelde eindpunten.

Er werd een niet-significant resultaat (p-waarde 0,0574) gevonden op het samengestelde eindpunt van sterfte door alle oorzaken, frequentie van cardiovasculaire voorvallen, en verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in 6-MWT gedurende 12 maanden in vergelijking met placebo. Bijgevolg werden geen formele statistische tests uitgevoerd op de laatste twee samengestelde eindpunten. Patisiran liet ook een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel zien bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie.

Resultaten van de APOLLO-B studie: APOLLO-B is een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde wereldwijde multicenterstudie, ontworpen en gemotoriseerd om de effecten van patisiran op de functionele capaciteit en levenskwaliteit te evalueren bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie. Aan het onderzoek namen 360 volwassen patiënten met ATTR amyloïdose (erfelijk of wild-type) met cardiomyopathie deel op 69 locaties in 21 landen. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om 0,3 mg/kg patisiran of placebo intraveneus toegediend te krijgen om de drie weken gedurende een behandelingsperiode van 12 maanden.

Na 12 maanden zullen alle patiënten patisiran ontvangen in een open-label uitbreiding. Na 12 maanden zijn de onderzoeksresultaten als volgt: Voor 6-MWT was de mediane verandering van basislijn tot maand 12 -8,15 meter voor de patisiran-groep en -21,345 meter voor de placebogroep; de Hodges-Lehmann-schatting van het mediane verschil was 14,7 meter (p-waarde 0,0162) in het voordeel van patisiran. Voor KCCQ-OS was de LS gemiddelde verandering van basislijn tot maand 12 +0,300 voor de patisiran-groep en -3,408 voor de placebogroep, met een LS gemiddeld verschil van 3,7 punten (p-waarde 0,0397) in het voordeel van patisiran.

Secundaire samengestelde eindpunten werden op hiërarchische wijze getest; de secundaire samengestelde eindpunten bereikten echter geen statistische significantie. Een niet-significant resultaat (win ratio 1,27, 95% CI: 0,99, 1,61; p-waarde 0,0574) werd gevonden op het secundaire samengestelde eindpunt van all-cause mortaliteit, frequentie van cardiovasculaire voorvallen, en verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in 6-MWT gedurende 12 maanden in vergelijking met placebo. De laatste twee samengestelde eindpunten waren niet geschikt voor statistische significantie gezien de steekproefomvang en de korte duur van de studie — sterfte door alle oorzaken en frequentie van ziekenhuisopnames door alle oorzaken en spoedeisende bezoeken voor hartfalen bij patiënten die op de basislijn geen tafamidis gebruikten (Hazard Ratio (HR) 0,997, 95% CI: 0,620, 1,602; nominale p-waarde 0,9888), en in de totale onderzoekspopulatie (HR 0,883, 95% CI: 0,582, 1,341; nominale p-waarde 0,5609).

De werkzaamheidsanalyse van sterfte door alle oorzaken sloot sterfgevallen als gevolg van COVID-19 (1 patisiran-patiënt) en behandelde harttransplantaties op dezelfde manier als sterfgevallen (2 placebopatiënten) uit, zoals vooraf gespecificeerd in het statistische analyseplan. Volgens deze definitie werden er 4 sterfgevallen (2,2%) waargenomen bij met patisiran behandelde patiënten en 10 sterfgevallen (5,6%) in de placebogroep. Patisiran bereikte een snelle en aanhoudende verlaging van de serum TTR-niveaus, met een gemiddelde procentuele verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde in serum TTR van 87% op maand 12. Een gunstig effect op het verkennende eindpunt, NT-proBNP, een maat voor cardiale stress, werd waargenomen in de patisiran-arm in vergelijking met placebo.

De aangepaste geometrisch gemiddelde vouwverandering van NT-proBNP ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 12 was 1,11 voor de patisiran-groep en 1,38 voor de placebogroep, wat wijst op een vermindering van 20% in de patisiran-arm in vergelijking met placebo (nominale p-waarde 1,825x10-5). Patisiran liet ook een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel zien, waaronder geen cardiale veiligheidsproblemen ten opzichte van placebo, gedurende de behandelingsperiode van 12 maanden. De meeste bijwerkingen waren licht of matig ernstig.

Voorkomende bijwerkingen die bij 5% of meer patiënten in de patisiran-groep optraden en minstens 3% vaker werden waargenomen dan in de placebogroep, waren onder meer infusiegerelateerde reacties (12,2% vs. 9,0%), artralgie (7,7% vs. 4,5%) en spierspasmen (6,6% vs. 2,2%). In de veiligheidsanalyse werden 5 sterfgevallen (2,8%) waargenomen bij met patisiran behandelde patiënten en 8 sterfgevallen (4,5%) in de placebogroep. Alnylam is van plan om eind 2022 een aanvullende nieuwe geneesmiddelenaanvraag (sNDA) in te dienen voor patisiran als mogelijke behandeling voor ATTR amyloïdose met cardiomyopathie in de VS.

Aanvullende resultaten van de APOLLO-B studie zullen worden gepresenteerd op de komende Heart Failure Society of America (HFSA) jaarvergadering die wordt gehouden in Washington DC van 30 september tot 3 oktober 2022.