Bayer AG en Asklepios BioPharmaceutical, Inc. hebben de resultaten gepresenteerd van de 18 maanden durende Fase Ib klinische studie voor AB-1005, een onderzochte gentherapie voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson (PD).1,2 De gegevens werden gepresenteerd tijdens de American Academy of Neurology 2024 Annual Meeting in Denver, Colorado, VS. Het onderzoek voldeed aan de primaire doelstelling, namelijk het evalueren van de veiligheid van een eenmalige bilaterale toediening van AB-1005 rechtstreeks aan het putamen. Elf patiënten werden ingeschreven in twee cohorten, Mild stadium PD (6 patiënten) en Gematigd stadium PD (5 patiënten), gebaseerd op het tijdstip van de klinische diagnose van PD en de ernst van de PD-symptomen bij de screening van de studie.

Vanaf 3 november 2023 werden 57 niet-ernstige ongewenste voorvallen (AE's) en 6 ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) gerapporteerd. De meeste AE's waren van voorbijgaande aard en waren verwachte perioperatieve voorvallen (< 1 maand na behandeling). Deze omvatten hoofdpijn, tremor, dyskinesie, artralgie, pijn op de borst van het bewegingsapparaat, vermoeidheid, COVID-19 en afwijkingen bij MRI (Magnetic Resonance Imaging).

De 6 SAE's gerapporteerd bij 3 patiënten (n = 1 in het Mild Cohort en n = 2 in het Matig Cohort) werden allemaal door de onderzoeker en de sponsor beoordeeld als niet gerelateerd aan de behandeling. Bilaterale infusies van AB-1005 in het putamen (tot 1,8 ml) werden goed verdragen, zonder SAE's die in verband werden gebracht met de onderzochte gentherapie of het contrastmiddel. Neurochirurgische toediening van AB-1005 resulteerde in een putamenbedekking van 63% ± 2%, waarmee het doel van meer dan 50% bedekking met AB-1005 werd overschreden.

Geplande 6-maanden postoperatieve MRI's toonden bevindingen van asymptomatische unilaterale T1 hypointensiteit grenzend aan 3 van de putaminale infusiebanen. Klinische follow-up tot 5 jaar na toediening is gaande. De Movement Disorder Society-Unified Parkinson Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) is een internationaal erkend instrument dat gebruikt wordt om de ernst van PD-symptomen, waaronder motorische symptomen, te beoordelen. Het Mild Cohort (n = 6) liet een relatieve stabiliteit zien vanaf de uitgangswaarde tot 18 maanden voor zowel MDS-UPDRS deel II, door de patiënt gerapporteerde scores voor activiteiten van dagelijks leven, als deel III, door de clinicus gerapporteerde scores voor motorische onderzoeken in zowel 'AAN' als 'UIT' medicatietoestanden.

en "UIT" medicatietoestanden. Patiënt-gerapporteerde PD-motorische dagboeken bieden een hulpmiddel voor het beoordelen van de motorische toestand van de patiënt over een uitgebreide periode van 3 dagen en vervolgens genormaliseerd naar een 16-urige wakkere dag.

Het milde cohort (n = 5) vertoonde een afname van -1,3 uur in de "goede aan"-tijd, een toename van 0,2 uur in de "aan"-tijd met lastige dyskinesie en een toename van 1,1 uur in de "uit"-tijd.

tijd. Eén patiënt in het Mild Cohort weigerde het dagboek in te vullen na de toediening, terwijl problematische dyskinesie en een verhoogde ?OFF? toestand in dit cohort veroorzaakt werden door een andere proefpersoon met een genetisch defect van onbekende pathologische betekenis.

Er wordt aangenomen dat deze factoren hebben bijgedragen aan de verslechtering van de "Goede AAN" toestandstijd en de "UIT" toestandstijd gedurende 18 maanden voor het Mild Cohort.

Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD) is een samenvattende maat voor alle anti-parkinsonmedicatie die gedurende een periode van 24 uur wordt ingenomen. Het Mild Cohort had bij aanvang een lagere LEDD dan het Matige Cohort en liet een verdere stabiliteit van de LEDD zien na 18 maanden. MDS-UPDRS scores voor het Matige Cohort (n = 5) toonden een gemiddelde (standaardfout) verbetering van Deel II Activiteiten van Dagelijks Leven van -3,8 (3,5) punten ten opzichte van de uitgangswaarde, en een verbetering van Deel III Motorische Onderzoeken van ?20,4 (4,5) punten "UIT?

medicatie en 10,6 (3,6) punten "OP" medicatie vergeleken met de uitgangswaarde. De meeste PD-patiënten voelen een vermindering van MDS-UPDRS deel III met 3 punten, en de verbetering van 20,4 punten die werd gezien in de "OFF?

toestand in het Matige Cohort wordt beschouwd als een groot klinisch effect. Motorische dagboeken voor het Matige Cohort meldden een verbetering van 2,2 uur in de tijd voor de "Goede AAN" toestand, wat klinisch betekenisvol was; een vermindering van 0,5 uur in de "AAN?

toestand met hinderlijke dyskinesie; en een vermindering van de tijd in de "UIT" toestand met 1,7 uur. Dit komt overeen met een toename van 23,6% ± 11,8% van de ?

toestand en een afname van 33,1% ± 17,4% van de tijd in de "UIT" toestand in het Matige Cohort na 18 maanden. Het Matige Cohort toonde een progressieve afname van dopaminerge medicatie na de behandeling, met een gemiddelde afname van 258 ± 162 mg LEDD ten opzichte van de uitgangswaarde.

Opmerkelijk is dat de aangetoonde motorische verbeteringen plaatsvonden bij een verminderde behoefte aan levodopa. Deze resultaten tonen aan dat de meeste patiënten in het Mild Cohort algemene klinische stabiliteit bereikten met weinig verandering in MDS-UPDRS en PD Motor Diary resultaten en dat deelnemers in het Moderate Cohort klinische motorische verbetering bereikten na 18 maanden. AskBio is van plan om de onderzoeksresultaten voor 18 maanden later dit jaar te publiceren.

Op basis van de gepresenteerde top-line resultaten voor 18 maanden veiligheid en klinische effecten, is een Fase II studie (REGENERATE PD) ontwikkeld, die naar verwachting later dit jaar zal beginnen met het opnemen van patiënten in de VS, EU en het VK.