BeiGene heeft aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) haar Bruton's tyrosinekinaseremmer (BTKi)BRUKINSA (zanubrutinib) heeft goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfocytaire leukemie (CLL) of klein lymfocytair lymfoom (SLL). De Amerikaanse goedkeuring is gebaseerd op twee wereldwijde Fase 3 klinische studies die een superieure werkzaamheid en een gunstig veiligheidsprofiel voor BRUKINSA in CLL aantoonden: Met een mediane follow-up van 26,2 maanden in de SEQUOIA studie, toonde BRUKINSA een significant PFS voordeel ten opzichte van bendamustine plus rituximab, (HR 0,42, [95% CI: 0,28, 0,63], P < 0,0001), zoals beoordeeld door een Independent Review Committee (IRC) in de eerstelijns behandeling. BRUKINSA behaalde een superieur totaal responspercentage versus ibrutinib in de relapsed/refractaire (R/R) behandelsetting (ORR 80,4% vs 72,9%, P=0,0264), zoals beoordeeld door een IRC in de ALPINE-trial.

Het algemene veiligheidsprofiel van BRUKINSA in de ALPINE- en SEQUOIA-trials was consistent met eerdere studies. In de gepoolde veiligheidspopulatie van CLL-patiënten die BRUKINSA kregen tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (N=1.550), waren de meest voorkomende bijwerkingen (=30%), een verminderd aantal neutrofielen (42%), infectie van de bovenste luchtwegen (39%), een verminderd aantal bloedplaatjes (34%), bloedingen (30%), en pijn aan het bewegingsapparaat (30%). De vooraf gedefinieerde definitieve PFS-analyse van de ALPINE-studie die een superieure werkzaamheid en een gunstig cardiaal veiligheidsprofiel aantoont voor BRUKINSA versus IMBRUVICA bij patiënten met R/R CLL, werd gepresenteerd in een late sessie tijdens de 64e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Hematology (ASH) en gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.

Met een mediane follow-up van 29,6 maanden toonde BRUKINSA een superieure PFS in vergelijking met ibrutinib bij patiënten met R/R CLL (HR: 0,65 [95% CI, 0,49-0,86] P=0,0024, voor zowel onderzoeker als IRC). Bovendien liet BRUKINSA een gunstig cardiaal veiligheidsprofiel zien, met significant lagere percentages atriumfibrillatie/flutter (5,2% vs 13,3%) en nul sterfgevallen als gevolg van hartaandoeningen met BRUKINSA vs zes met ibrutinib (0% vs 1,9%).

ALPINE is een gerandomiseerde, wereldwijde fase 3-studie (NCT03734016) waarin BRUKINSA wordt vergeleken met ibrutinib bij eerder behandelde patiënten met recidief of refractaire chronische lymfocytaire leukemie CLL of SLL. In het onderzoek werden in totaal 652 patiënten in Europa (60%), de Verenigde Staten (17%), China (14%) en Nieuw-Zeeland en Australië (9%) gerandomiseerd in twee armen, waarbij de eerste arm BRUKINSA (160 mg tweemaal daags oraal) kreeg en de tweede arm ibrutinib (420 mg eenmaal daags oraal) tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt van ORR, gedefinieerd door vooraf gespecificeerde niet-inferioriteit van BRUKINSA versus ibrutinib, werd beoordeeld door onderzoeker en IRC met behulp van de gewijzigde iwCLL-richtlijnen van 2008, met aanpassing voor behandelingsgerelateerde lymfocytose voor patiënten met CLL, en volgens de Lugano Classificatie voor non-Hodgkin lymfoom voor patiënten met SLL.

Er werd vooraf gespecificeerd hiërarchisch getest op niet-inferioriteit gevolgd door superioriteit in ORR zoals beoordeeld door onderzoeker en IRC. Belangrijke secundaire eindpunten zijn PFS en het aantal gevallen van atriale fibrillatie of flutter; andere secundaire eindpunten zijn duur van de respons, totale overleving en incidentie van bijwerkingen. Tussentijdse studieresultaten van ALPINE werden in november 2022 online gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology en de definitieve vooraf gedefinieerde PFS-analyse werd gepresenteerd in een late sessie op de 64e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Hematology (ASH) en gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.

SEQUOIA is een gerandomiseerde, multicenter, wereldwijde fase 3-studie (NCT03336333) ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van BRUKINSA te evalueren in vergelijking met bendamustine + rituximab (B+R) bij patiënten met behandeling-naïeve CLL of SLL. De studie bestaat uit drie cohorten: Cohort 1 (n=479): gerandomiseerd 1:1 om BRUKINSA (n=241) of B+R (n=238) te ontvangen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, bij patiënten zonder del(17p); gegevens van deze groep omvatten het primaire eindpunt; Cohort 2 (n=110): patiënten met del(17p) die BRUKINSA ontvangen als monotherapie; en Cohort 3 (inschrijving gaande): patiënten met del(17p) of pathogene TP53-variant die BRUKINSA ontvangen in combinatie met venetoclax. Patiënten met del(17p) werden niet gerandomiseerd naar Cohort 1, omdat zij slechte klinische resultaten hebben en slecht reageren op chemo-immunotherapie.

Het primaire eindpunt van de studie is door het IRC beoordeelde PFS. Secundaire eindpunten zijn door de onderzoeker beoordeelde PFS, door de IRC en de onderzoeker beoordeelde ORR, algehele overleving, PFS en ORR bij patiënten met del(17p), en veiligheid. Resultaten voor Cohort 2 (Arm C), die hoog-risico patiënten vertegenwoordigen die werden behandeld met BRUKINSA monotherapie, werden gepresenteerd op de 62e ASH Annual Meeting in december 2020.

Dit cohort van patiënten met del(17p) bereikte significante werkzaamheid, met een PFS van 18 maanden van 90,6%, zoals beoordeeld door de onderzoeker. De volledige studieresultaten werden gepubliceerd in Lancet Oncology.