BioMarin Pharmaceucal Inc. kondigde bijgewerkte resultaten aan van haar lopende open-label fase 1/2 studie, die de langste duur van klinische observatie vertegenwoordigt voor valoctocogene roxaparvovec, een onderzoeksbehandeling met gentherapie voor volwassenen met ernstige hemofilie A. Het bedrijf is van plan de gegevens te delen tijdens een mondelinge presentatie op het komende International Society on Thrombosis and Haemostasis 2022 Congres. Zesjarige en vijfjarige follow-up na de behandeling van respectievelijk de 6e13 vg/kg en 4e13 vg/kg cohorten toonden aan dat de hemostatische werkzaamheid van valoctocogene roxaparvovec aanhield. 6-jaarlijkse resultaten in fase 1/2 6e13 vg/kg dosiscohort Alle deelnemers in het 6e13 vg/kg cohort blijven van profylactische Factor VIII-behandeling af op het moment dat de gegevens worden doorgesneden.

Het gemiddelde gecumuleerde jaarlijkse bloedingspercentage blijft minder dan één en aanzienlijk onder de uitgangsniveaus; het gemiddelde ABR in jaar zes was 0,7 met een gemiddelde cumulatieve ABR-vermindering van 95% en een Factor VIII-gebruiksvermindering van 96% gedurende zes jaar, vergeleken met de uitgangssituatie. Resultaten over 5 jaar in fase 1/2 4e13 vg/kg dosiscohort Alle deelnemers in het 4e13 vg/kg cohort waren van profylactisch Factor VIII af op het moment dat de gegevens werden doorgesneden. Zes maanden voor de data cut hervatte één deelnemer tijdelijk profylactische Factor VIII-behandeling gedurende één maand, waarna hij bloedingsvrij was tot en met de laatste follow-up.

De gemiddelde ABR in jaar vijf voor het 4e13 vg/kg cohort was 0,7 met een gemiddelde cumulatieve vermindering van de ABR van 91% en een vermindering van het Factor VIII-gebruik van 93% gedurende vijf jaar, vergeleken met de uitgangswaarde. Het traject van de factor VIII-activiteitsniveaus in zowel de 6e13 vg/kg- als de 4e13 vg/kg-cohorten was in overeenstemming met de waarnemingen van de laatste jaren. Status van de regelgevingBioMarin is van plan de eerder gerapporteerde resultaten van de twee jaar follow-up veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van de Fase 3 GENEr8-1 studie op te nemen in een Biologics Licensing Application resubmission voor valoctocogene roxaparvovec bij de Food and Drug Administration.

Op basis van recente feedback van de FDA met betrekking tot BioMarin's plannen voor de komende BLA, heeft het agentschap verzocht om aanvullende informatie en analyses van gegevens die in de BLA moeten worden opgenomen vóór de indiening. De FDA heeft niet om aanvullende preklinische of klinische studies gevraagd. Hoewel er op dit moment geen verzoeken zijn gedaan betreffende de evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid drie jaar na de dosering van de GENEr8-1 studie, is BioMarin zich ervan bewust dat dergelijke gegevens tijdens de verwachte BLA-evaluatie beschikbaar zullen komen.

Op basis van deze nieuwe informatieverzoeken wordt de herindiening van de BLA nu tegen eind september verwacht. De FDA heeft in maart 2021 de aanduiding Regenerative Medicine Advanced Therapy toegekend aan valoctocogene roxaparvovec. RMAT is een versneld programma dat bedoeld is om de ontwikkeling en beoordeling te vergemakkelijken van regeneratieve-geneesmiddelentherapieën, zoals valoctocogene roxaparvovec, die bedoeld zijn om een onvervulde medische behoefte te lenigen bij patiënten met ernstige aandoeningen.

De RMAT-aanwijzing is een aanvulling op de Breakthrough Therapy Designation, die het bedrijf in 2017 ontving. Naast de RMAT-aanwijzing en de Breakthrough Therapy Designation heeft BioMarin's valoctocogene roxaparvovec ook een aanwijzing als weesgeneesmiddel ontvangen van de FDA en het EMA voor de behandeling van ernstige hemofilie A. Het Orphan Drug Designation-programma is bedoeld om de evaluatie en ontwikkeling te bevorderen van producten die veelbelovend blijken te zijn voor de diagnose en/of behandeling van zeldzame ziekten of aandoeningen. Het Europees Geneesmiddelenbureau zet de beoordeling van BioMarin's aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van valoctocogene roxaparvovec voort, en verwacht een advies van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik medio 2022.

BioMarin heeft het EMA twee jaar follow-upgegevens over veiligheid en werkzaamheid van de GENEr8-1 studie verstrekt. Samenvatting van de veiligheid In het algemeen blijft het veiligheidsprofiel van valoctocogene roxaparvovec in de fase 1/2-studie consistent met eerder gerapporteerde gegevens met geen vertraagd optredende behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Alle deelnemers blijven sinds het eerste jaar van de corticosteroïden af.

Geen enkele deelnemer heeft remmers van Factor VIII ontwikkeld, en geen enkele deelnemer heeft zich uit de studie teruggetrokken. Geen enkele deelnemer heeft trombotische voorvallen ontwikkeld. De meest voorkomende bijwerkingen in verband met valoctocogene roxaparvovec traden vroeg na een enkele infusie op en omvatten kortdurende infusiegeassocieerde reacties en voorbijgaande, asymptomatische en milde tot matige stijging van de niveaus van bepaalde eiwitten en enzymen gemeten in leverfunctietests zonder langdurige klinische sequelae.

Een Ernstig Bijwerking van een parotisacinicelcarcinoom werd vastgesteld bij één studiedeelnemer, die meer dan vijf jaar geleden behandeld was, en werd door de onderzoeker als niet-gerelateerd aan valoctocogene roxaparvovec gerapporteerd. De studiedeelnemer werd met succes behandeld. De relevante gezondheidsautoriteiten werden op de hoogte gebracht, en alle studies blijven ongewijzigd doorgaan.

Het onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC) heeft het geval verder onderzocht. Er werd een genoomanalyse uitgevoerd zoals vooraf gespecificeerd in het klinische onderzoeksprotocol en de bevindingen van de voltooide analyse toonden een vergelijkbaar integratiepatroon tussen gezonde en tumorbevattende weefsels, waarbij geen aanwijzingen naar voren kwamen dat de vectorintegratie tot de speekselkliermassa heeft bijgedragen.