Black Diamond Therapeutics, Inc. kondigde de presentatie aan van drie posters met nieuwe preklinische gegevens over BDTX-1535 en BDTX-4933 op het 34e Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics van de European Organisation for Research and Treatment of CanceruNational Cancer InstituteuAmerican Association for Cancer Research, dat wordt gehouden in Barcelona, Spanje. De posterpresentaties belichten nieuwe preklinische gegevens die robuuste anti-tumoractiviteit van beide programma's aantonen in een breed scala van preklinische modellen van door oncogenen aangedreven kankers. Black Diamond presenteerde twee posters met preklinische gegevens over de preklinische blootstelling en anti-tumoractiviteit van BDTX-1535 in xenograft- en allograftmodellen van zowel niet-kleincellige longkanker als glioblastoma multiforme.

BDTX-1535 is een onomkeerbare EGFR MasterKey-remmer van de 4e generatie die doordringt in het CZS en gericht is op de familie van klassieke, intrinsieke en verworven resistentiemutaties die tot uiting komen in NSCLC, en amplificatie en extracellulaire domeinveranderingen die tot uiting komen in GBM, terwijl WT EGFR gespaard blijft. BDTX-1535 is ontworpen met behulp van Black Diamond's eigen MAP Drug Discovery Engine en is gericht op de gebruikelijke, geactiveerde conformaties die door oncogene EGFR worden gebruikt om de groei van tumorcellen in GBM en NSCLC aan te sturen. De familie van EGFR-veranderingen in GBM vormt constitutief actieve homodimeren, die paradoxale activering vertonen door een reeks omkeerbare ATP-competitieve remmers, maar waarvan is aangetoond dat ze effectief worden geremd in vitro en in vivo door de onomkeerbare EGFR MasterKey-remmer, BDTX-1535.

BDTX-1535 blijkt zeer penetrant te zijn in het CZS en toont robuuste anti-tumoractiviteit, zoals blijkt uit groeiregressie en overlevingsvoordeel in PDX- en intracraniële modellen waarin EGFR-veranderingen en -amplificatie tot uiting komen. Gegevens uit de praktijk op basis van tumor-DNA-sequencing leveren direct bewijs dat oncogene wijzigingen in EGFR, die vaak tot uiting komen in GBM, behouden blijven tijdens de huidige standaardbehandeling. In een poster getiteld, oBDTX-1535 is een MasterKey-remmer van de vierde generatie voor een breed spectrum van intrinsieke en verworven resistentiemutaties van EGFR die tot uiting komen in NSCLC,o schetste Black Diamond de aanzienlijke onvervulde klinische behoefte bij NSCLC-patiënten met verworven en intrinsieke resistentie EGFR-mutaties tegen derde generatie EGFR-tyrosinekinaseremmers.

Black Diamond benadrukte dat BDTX-1535 is ontworpen met behulp van Black Diamond's eigen MAP Drug Discovery Engine om veel voorkomende geactiveerde EGFR-conformaties in NSCLC aan te pakken die het gevolg zijn van meerdere klassieke, intrinsieke en verworven oncogene wijzigingen, waaronder C797S-, L718Q-, G724S- en S768I-mutaties. Andere hoogtepunten zijn: BDTX-1535 remt krachtig meerdere klassieke, intrinsieke en verworven EGFR-veranderingen die worden waargenomen bij NSCLC-patiënten die resistent of onvoldoende worden aangepakt door EGFR TKI's van de derde generatie. BDTX-1535 toonde krachtige anti-tumoractiviteit en regressie van tumorgroei in meerdere muismodellen die oncogene EGFR-veranderingen tot uitdrukking brengen, inclusief co-existente EGFR-mutaties zoals EGFR Exon19del + C797S die osimertinib ineffectief maken.

Black Diamond evalueert BDTX-1535 momenteel in een fase 1-studie bij GBM-patiënten met EGFR-veranderingen en NSCLC-patiënten met EGFR-resistentiemutaties, inclusief de novo resistentie en verworven resistentie tegen EGFR TKI's van de 3e generatie. Het bedrijf verwacht in 2023 een klinische update te geven over BDTX-1535. Preklinische gegevens tonen aan dat BDTX-4933 in staat is om oncogene BRAF klasse I/II/III mutaties te remmen: Black Diamond presenteerde een poster over Black Diamond's aanpak om potentieel oncogene BRAF- en MAPK-pathwaywijzigingen te karakteriseren, te de-orphaneren en te groeperen in oncogenfamilies die geschikt zijn voor geneesmiddelen.

BDTX-4933 werd ontworpen met behulp van Black Diamond's eigen MAP Drug Discovery Engine om de gemeenschappelijke geactiveerde conformaties van oncogene RAF aan te pakken die voortvloeien uit een brede familie van oncogene klasse I/II/III BRAF-mutaties en RAS-pathwaywijzigingen. In een poster getiteld, oPreklinische werkzaamheid van BDTX-4933, een hersenpenetrerende MasterKey-remmer gericht op oncogene BRAF klasse I/II/III-mutaties,o benadrukte Black Diamond dat op basis van preklinische studies, BDTX-4933 blijkt een BRAF-remmer te zijn die het CZS penetreert en actief is tegen tumoren die worden aangedreven door een klasse I/II/III BRAF-mutatie, evenals door andere oncogene RAS-veranderingen die constitutieve RAF-dimeeractivering bevorderen, waaronder NRAS-veranderingen. Andere hoogtepunten zijn: BDTX-4933 is een active-site inhibitor die bindt aan zowel monomere als dimere vormen van een gemuteerde BRAF, waardoor on-target inhibitie van celproliferatie wordt bereikt, gedreven door een grote familie van oncogene BRAF en MAPK pathway wijzigingen, waaronder NRAS mutaties.

BDTX-4933 toonde krachtige, on-target remming van de RAF-MEK-ERK-signaleringsroute en anti-tumoractiviteit in meerdere preklinische tumormodellen, waaronder intracraniële tumormodellen. In xenograft- en allograftstudies bij muizen vertoonde BDTX-4933 regressie van tumoren met BRAF klasse I, II en III-mutaties. BDTX-4933 bleef krachtig werkzaam tegen BRAF V600E PDX-cellijnen die resistent zijn tegen de combinatie van dabrafenib en trametinib.

Black Diamond verwacht in de eerste helft van 2023 een Investigational New Drug application in te dienen voor BDTX-4933 bij de Amerikaanse Food and Drug Administration.