Cyclerion Therapeutics, Inc. heeft deelgenomen aan een webinar dat georganiseerd werd door de United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF). De onderneming deelde bijkomende positieve klinische gegevens van haar signaalzoekende studie van CY6463, een eerste-in-klasse, CNS-penetrerende sGC-stimulator, bij patiënten met Mitochondriale Encefalomyopathie, Lactische Acidose en Stroke-achtige episodes (MELAS). Gegevens van de 8-deelnemende, open-label studie tonen aan dat CY6463 goed werd verdragen, zonder meldingen van ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) of stopzetting van de behandeling als gevolg van ongewenste voorvallen (AE's), en verbeteringen vertoonde voor meerdere mitochondriale ziekte-geassocieerde biomarkers, ontstekingsbiomarkers, cerebrale bloedstroom, en functionele connectiviteit tussen neurale netwerken.

De webinar omvatte inzichten van de MELAS- en mitochondriale ziektegemeenschap van Philip Yeske, Ph.D., Science & Alliance Officer van UMDF, en het perspectief van MELAS-klinicus-onderzoeker Amel Karaa, M.D., assistent-professor en directeur van het Mitochondrial Disease Program en het Lysosomal Disorders Program aan de Harvard Medical School en het Massachusetts General Hospital, en recent voorzitter van de Mitochondrial Medicine Society, over de implicaties en mogelijke impact van deze gegevens voor patiënten met MELAS. Mitochondriale encefalomyopathie, melkzuurvergiftiging en beroerte-achtige episodes (MELAS) is een van de meest complexe weesziekten die meerdere orgaansystemen aantasten, waaronder het CZS, met verschillende graden van ernst, en geen goedgekeurde therapieën. MELAS wordt veroorzaakt door enkele van de meest voorkomende mitochondriale DNA-mutaties die het mitochondriale tRNA aantasten, en resulteert in grote clusters van familiaire gevallen van primaire mitochondriale ziekten (PMD).?Naar schatting heeft ongeveer 1 op de 4.300 personen een mitochondriale ziekte, en ~80% van de personen met een mitochondriale ziekte heeft symptomen van het CZS. De onbeantwoorde behoefte in MELAS is immens, de symptomen kunnen vrijwel elk orgaan aantasten en intense vermoeidheid, spierzwakte en pijn veroorzaken naast neurologische manifestaties.?De levensverwachting wordt geschat op ~17 jaar vanaf het begin van de symptomen van het CZS.?De ziekte belemmert het vermogen van de persoon om onafhankelijk te leven, leidt tot sociaal isolement, en algemeen verminderde levenskwaliteit.

CY6463 is de eerste sGC-stimulator voor het CZS die wordt ontwikkeld als symptomatische en mogelijk ziektemodificerende therapie voor ernstige CZS-ziekten. De signaleringsroute van stikstofmonoxide (NO)-oplosbaar guanylaatcyclase (sGC)-cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) is een fundamenteel mechanisme dat belangrijke aspecten van de fysiologie in het hele lichaam nauwkeurig regelt. In het CZS regelt de NO-sGC-cGMP-weg diverse en cruciale biologische functies, waaronder de neuronale functie, neuro-inflammatie, cellulaire bio-energetica, en vasculaire dynamiek.

Hoewel het in de periferie met succes met verschillende geneesmiddelen is aangepakt, moet dit mechanisme nog ten volle therapeutisch worden benut in het CZS, waar een gestoorde NO-sGC-cGMP signalering een belangrijke rol zou spelen in de pathogenese van vele neurodegeneratieve en neuropsychiatrische ziekten en andere stoornissen die gepaard gaan met cognitieve stoornissen. Als sGC-stimulator werkt CY6463 als een positieve allosterische modulator om het sGC-enzym voor NO gevoelig te maken, de productie van cGMP te verhogen, en daardoor de endogene NO-signalering te versterken. Door gebrekkige NO-sGC-cGMP signalering te compenseren, kunnen CY6463 en andere sGC-stimulatoren een breed therapeutisch potentieel hebben als behandeling om cognitie en functie te verbeteren bij mensen met ernstige ziekten van het CZS.