Decibel Therapeutics, Inc. kondigde aan dat het goedkeuring heeft gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor zijn Investigational New Drug (IND) aanvraag voor het starten van een Fase 1/2 klinische studie bij pediatrische patiënten met DB-OTO, zijn belangrijkste productkandidaat voor gentherapie. DB-OTO is ontworpen om een duurzaam gehoor te verschaffen aan personen die zijn geboren met een ernstig aangeboren gehoorverlies als gevolg van een otoferlin-deficiëntie. DB-OTO wordt ontwikkeld in samenwerking met Regeneron Pharmaceuticals en is een op adeno-geassocieerd virus (AAV) gebaseerde, dual-vector gentherapieproductkandidaat.

Otoferlin is een eiwit dat tot expressie komt in de binnenste haarcellen van het slakkenhuis en dat communicatie mogelijk maakt tussen de sensorische haarcellen van het binnenoor en de gehoorzenuw. Pasgeborenen met mutaties in het otoferlin-gen hebben volledig ontwikkelde structuren in het binnenoor. Deze pasgeborenen hebben echter een ernstig gehoorverlies omdat de communicatie tussen het oor en de hersenen verstoord is.

DB-OTO gebruikt een gepatenteerde, celselectieve promotor om het otoferlin-transgen tot expressie te brengen in haarcellen, met als doel het oor in staat te stellen geluid door te geven aan de hersenen en te zorgen voor gehoor. DB-OTO werd in 2021 door de FDA aangewezen als weesgeneesmiddel en zeldzame kinderziekte. Momenteel zijn er geen goedgekeurde farmacologische behandelingsopties voor personen met otoferlin-gerelateerd gehoorverlies.

In preklinische studies stelde Decibel vast dat toediening van DB-OTO aan het binnenoor resulteerde in de productie van otoferlin-eiwit en duurzame auditieve hersenstamresponsen op geluid in een congenitaal doof otoferlin-ziektemodel voor knaagdieren. Preklinische studies bij niet-menselijke primaten toonden aan dat de lokale toedieningsprocedure voor DB-OTO, een intra-cochleaire injectie via de chirurgische benadering die neurotologen en pediatrische otolaryngologen gebruiken tijdens een standaard cochleaire implantatieprocedure, resulteerde in een succesvolle distributie en expressie van otoferlin-eiwit over de hele cochleaire lengte. De fase 1/2 dosisescalatie klinische studie is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van DB-OTO te evalueren bij pediatrische patiënten met aangeboren gehoorverlies als gevolg van een otoferlin-deficiëntie.

Naast de eindpunten voor veiligheid en verdraagbaarheid zullen gevestigde, klinisch relevante, objectieve en gedragsmatige metingen van het gehoor worden gebruikt als eindpunten voor de werkzaamheid in de klinische studie. De auditieve hersenstamrespons, die werd gebruikt om de dosis-respons van DB-OTO na intracochleaire toediening in translationele studies te karakteriseren, zal dienen als een vroege, objectieve, klinisch geaccepteerde meting van gehoordrempels in de klinische studie.