Eisai heeft aangekondigd dat de resultaten van de grote wereldwijde Fase 3 bevestigende Clarity AD klinische studie van lecanemab (ontwikkelingscode: BAN2401), een onderzoekend anti-amyloïde beta (A) protofibril antilichaam voor de behandeling van milde cognitieve stoornissen (MCI) als gevolg van de ziekte van Alzheimer (AD) en milde AD (gezamenlijk bekend als vroege AD) met bevestigde aanwezigheid van amyloïde pathologie in de hersenen, werden gepresenteerd op de 2022 Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) conferentie, in San Francisco, Californië en vrijwel. Clarity AD was een wereldwijde bevestigende fase 3 placebogecontroleerde, dubbelblinde, parallelle groep gerandomiseerde studie bij 1.795 mensen met vroege AD (lecanemab-groep: 898, placebogroep: 897) op 235 locaties in Noord-Amerika, Europa en Azië. De deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd om ofwel placebo ofwel lecanemab 10 mg/kg IV tweewekelijks te ontvangen, en de randomisatie werd gestratificeerd volgens klinische subgroepen (MCI als gevolg van AD of milde AD), aan- of afwezigheid van gelijktijdig goedgekeurde symptomatische AD-medicatie op baseline (bijv. acetylcholinesteraseremmers, memantine of beide), ApoE4-status en geografische regio. Volgens de toelatingscriteria kwamen patiënten met een breed scala aan comorbiditeiten/medicaties in aanmerking, waaronder, maar niet beperkt tot, hypertensie, diabetes, hartaandoeningen, obesitas, nieraandoeningen en antistollingsmiddelen. Als gevolg van Eisai's wervingsstrategie van diversiteit in de Clarity AD-studie waren 4,5% en 22,5% van de gerandomiseerde deelnemers in de VS respectievelijk zwart en hispanic. Het primaire eindpunt was verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 18 maanden in de CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes), de globale cognitieve en functionele schaal, en belangrijke secundaire eindpunten waren de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 18 maanden in amyloïd Positron Emissie Tomografie (PET) met Centiloids, AD Assessment Scale - Cognitive Subscale 14 (ADAS-Cog14), AD Composite Score. Doeltreffendheidsresultaten van Clarity AD: De gemiddelde verandering van CDR-SB ten opzichte van de uitgangswaarde na 18 maanden als primair eindpunt was 1,21 en 1,66 voor respectievelijk de lecanemab- en placebogroep. Behandeling met lecanemab resulteerde in zeer statistisch significante resultaten en verminderde de klinische achteruitgang op de globale cognitieve en functionele schaal, vergeleken met placebo na 18 maanden met -0,45 (95% betrouwbaarheidsinterval (CI): -0,67, -0,23; P=0,00005), wat neerkomt op een vertraging van 27% van de achteruitgang. Vanaf zes maanden (verschil: -0,17 [95% CI: 0,29, -0,05]; P < 0,01), en toenemend in absoluut verschil over alle tijdstippen elke 3 maanden, vertoonde de behandeling zeer statistisch significante veranderingen in CDR-SB vanaf de uitgangswaarde in vergelijking met placebo (alle p-waarden zijn minder dan 0,01). Alle belangrijke secundaire eindpunten lieten ook zeer statistisch significante resultaten zien in vergelijking met placebo (P < 0,001). In de amyloïde PET-substudie toonde behandeling met lecanemab een statistisch significante vermindering van de amyloïde plaquelast op alle tijdstippen vanaf 3 maanden. De gemiddelde verandering in Centiloids na 18 maanden was -55,5 en 3,6 voor respectievelijk lecanemab- en placebogroepen (gemiddeld verschil: 59,1 [95% CI: -62,6, -55,6]; P < 0,00001). Lecanemab vertraagde de achteruitgang van de cognitieve functie met 26% op ADAS-Cog14 na 18 maanden (gemiddeld verschil: -1,44 [95% CI: -2,27, -0,61]; P=0,00065). In de ADCOMS-beoordeling vertraagde lecanemab de ziekteprogressie met 24% na 18 maanden (gemiddeld verschil: -0,050 [95% CI: -0,074, -0,027]; P=0,00002). Lecanemab vertraagde de achteruitgang van activiteiten in het dagelijks leven met 37% op ADCS MCI-ADL na 18 maanden (gemiddeld verschil: 2,016 [95% CI: 1,208, 2,823]; P < 0,00001). Daarnaast toonde de primaire gestratificeerde analyse consistente resultaten in CDR-SB, ADAS-Cog14 en ADCS MCI-ADL
na 18 maanden behandeling met lecanemab in alle subgroepen van ziektestadium (MCI als gevolg van AD of milde AD), ApoE4-status (niet-drager, drager), aan- of afwezigheid van gelijktijdig goedgekeurde symptomatische AD-medicatie, en regio (Noord-Amerika, Azië, Europa). Veiligheidsresultaten van Clarity AD: De meest voorkomende bijwerkingen (>10%) in de lecanemab-groep waren infusiereacties (lecanemab: 26,4%; placebo: 7,4%), ARIA-H (gecombineerde cerebrale microbloedingen, cerebrale macrobloedingen en oppervlakkige siderose; lecanemab: 17,3%; placebo: 9,0%), ARIA-E (oedeem/effusie; lecanemab: 12,6%; placebo: 1,7%), hoofdpijn (lecanemab: 11,1%; placebo: 8,1%), en vallen (lecanemab: 10,4%; placebo: 9,6%). Infusiereacties waren grotendeels licht tot matig (graad 1-2: 96%) en traden op bij de eerste dosis (75%). Tijdens de onderzoeksperiode trad sterfte op bij 0,7% en 0,8% van de deelnemers in respectievelijk de lecanemab- en placebogroep en tijdens de 18 maanden durende dubbelblinde onderzoeksperiode waren er geen sterfgevallen die verband hielden met lecanemab of met amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA). Ernstige ongewenste voorvallen werden ervaren door 14,0% van de deelnemers in de lecanemab-groep en 11,3% van de deelnemers in de placebogroep. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen traden op bij 88,9% en 81,9% van de deelnemers in respectievelijk de lecanemab- en placebogroep. Behandelingsgebonden bijwerkingen die leidden tot terugtrekking van het geneesmiddel deden zich voor bij 6,9% en 2,9% van de deelnemers in respectievelijk de lecanemab- en placebogroep. Het ARIA-incidentieprofiel van lecanemab voldeed aan de verwachtingen op basis van de resultaten van de Fase 2b-studie. ARIA-E voorvallen waren radiografisch grotendeels mild tot matig (91% van degenen die ARIA-E hadden), asymptomatisch (78% van degenen die ARIA-E hadden), traden op binnen de eerste 3 maanden van de behandeling (71% van degenen die ARIA-E hadden) en verdwenen binnen 4 maanden na ontdekking (81% van degenen die ARIA-E hadden). Onder de 2,8% van de met lecanemab behandelde proefpersonen met symptomatische ARIA-E waren de meest gemelde symptomen hoofdpijn, visuele stoornissen en verwarring. De incidentie van symptomatische ARIA-H was 0,7% in de lecanemab-groep tussen lecanemab (8,9%) en placebo (7,8%). Beeldvorming, plasma en CSF biomarkers bij Clarity AD: Biomarkerbeoordelingen van amyloïd, tau en neurodegeneratie bij toediening van lecanemab werden uitgevoerd met behulp van beeldvorming, plasma en CSF. Amyloïde biomarkers toonden vroege en aanhoudende amyloïde omkeringseffecten in CSF en plasma A 42/40 ratio met lecanemab behandeling. De gemiddelde amyloïd PET was 22,99 Centiloïden na 18 maanden behandeling met lecanemab, wat onder de drempelwaarde voor amyloïdpositiviteit van 30 Centiloïden lag. Tau biomarkers toonden aan dat het verwijderen van amyloïd de CSF en
plasma p-tau (p-tau181) verbeterde, stroomafwaarts van amyloïd in de AD pathologie. Tau PET-analyse toonde aan dat lecanemab-behandeling de tau-accumulatie in de temporale kwab vertraagde en ook de totale tau (t-tau) verbeterde in vergelijking met placebo. Duidelijkheid AD-resultaten in context: AD is een progressieve neurologische aandoening die ernstige gevolgen heeft voor mensen die met de aandoening leven en hun naasten. Met de toenemende wereldwijde vergrijzing is de ziekte van Alzheimer een kritiek probleem geworden voor de samenleving en de gezondheidszorg.