Exelixis, Inc. heeft resultaten aangekondigd van de dosis-escalatiefase van STELLAR-001, een lopende fase 1b-studie waarin XL092 wordt geëvalueerd als single-agent en in combinatie met atezolizumab bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren. De gegevens worden op 12 september gepresenteerd tijdens de postersessie (481P) om 12.00 uur CEST op het congres van de European Society of Medical Oncology (ESMO) van 2022. STELLAR-001 schreef patiënten in met gevorderde vaste tumoren waarvoor de standaardzorg niet bestond of niet effectief was.

Voor deze analyse kregen patiënten XL092 als single-agent (n=47) of in combinatie met atezolizumab (n=40). De meest voorkomende soorten kanker voor patiënten die waren ingeschreven in het single-agent XL092 cohort waren clear cell renal cell carcinoma (RCC), metastatische castratieresistente prostaatkanker (CRPC) en borstkanker. De meest voorkomende soorten kanker voor patiënten die waren ingeschreven in het XL092 in combinatie met atezolizumab cohort waren colorectale kanker, gemetastaseerde CRPC en sarcoom.

De mediane duur van de follow-up was 17,9 maanden en 6,0 maanden voor degenen die respectievelijk single-agent XL092 en XL092 in combinatie met atezolizumab kregen. De mediane leeftijd was 61 jaar voor degenen die single-agent XL092 kregen en 59 jaar voor degenen die XL092 kregen in combinatie met atezolizumab; respectievelijk 62% en 55% van de patiënten had een Eastern Cooperative Oncology Group score van 1. In elke arm had 68% van de patiënten ten minste drie eerdere behandelingslijnen. De maximaal getolereerde dosis werd vastgesteld op 120 mg, en de aanbevolen dosis voor de uitbreidingsfase is 100 mg voor zowel single-agent XL092 als XL092 in combinatie met atezolizumab.

Tumorreductie werd gezien bij 71% van de patiënten die single-agent XL092 kregen en bij 56% van de patiënten die XL092 kregen in combinatie met atezolizumab. Het objectieve responspercentage (ORR) was 10% voor single-agent XL092 en 4% voor XL092 in combinatie met atezolizumab; het ziektecontrolepercentage (DCR) (complete respons + gedeeltelijke respons + stabiele ziekte) was respectievelijk 90% en 74%. Bevestigde partiële reacties werden waargenomen bij vier patiënten die werden behandeld met single-agent XL092 en bij één patiënt die werd behandeld met XL092 in combinatie met atezolizumab.

Bij de 19 patiënten met clear cell RCC die zwaar waren voorbehandeld met immunotherapie en/of VEGF-gerichte tyrosinekinaseremmers (TKI's), waaronder 68% die eerder cabozantinib kregen, was de ORR 11% en de DCR 95% met single-agent XL092. De activiteit van single-agent XL092, zoals gemeten door het percentage patiënten met afname van de tumorgrootte (RTS), was vergelijkbaar met die waargenomen met cabozantinib in fase 1 (trial identifier: XL184-011): XL092 toonde een RTS van 71% versus een RTS van 74% met cabozantinib; een RTS van meer dan 30% werd gezien bij 15% van de patiënten die werden behandeld met XL092 versus 18% van de patiënten die werden behandeld met cabozantinib. Graad 3/4 behandelings-emergente bijwerkingen (AEs) traden op bij 60% van degenen die single-agent XL092 kregen en 38% van degenen die XL092 in combinatie met atezolizumab kregen.

De meest voorkomende (=5%) graad 3/4 behandelingseffecten bij degenen die single-agent XL092 kregen waren hypertensie (19%), diarree (9%) en vermoeidheid (6%); bij degenen die XL092 kregen in combinatie met atezolizumab waren dit hypertensie (13%), buikpijn (5%), vermoeidheid (5%) en trombocytopenie (5%). Er waren geen graad 5 behandelingsgerelateerde AE's. STELLAR-001 is een wereldwijde, open-label fase 1b-studie van Exelixis' nieuwe TKI XL092 als enkelvoudig middel of in combinatie met atezolizumab of avelumab bij patiënten met inoperabele lokaal gevorderde of metastatische vaste tumoren.

De studie zal 800 patiënten opnemen en bestaat uit twee delen: een dosis-escalatiefase en een uitbreidingscohortfase. De uitbreidingscohorten die XL092 evalueren als enkelvoudig middel of in combinatie met atezolizumab omvatten patiënten met: RCC met heldere celhistologie, RCC met niet-heldere celhistologie, borstkanker die hormoonreceptor-positief en HER-2 negatief is, CRPC en CRC. De uitbreidingscohorten die XL092 in combinatie met avelumab evalueren, zullen patiënten met urotheelcarcinoom opnemen.

XL092 is een orale TKI van de volgende generatie die de activiteit remt van receptortyrosinekinasen die betrokken zijn bij de groei en verspreiding van kanker, waaronder VEGF-receptoren, MET, AXL en MER. Deze receptortyrosinekinasen zijn betrokken bij zowel de normale cellulaire functie als bij pathologische processen zoals oncogenese, metastase, tumorangiogenese en resistentie tegen meerdere therapieën, waaronder immuuncheckpointremmers. Bij het ontwerp van XL092 wilde Exelixis voortbouwen op zijn uitgebreide ervaring met en het doelprofiel van cabozantinib, het geneesmiddel van het bedrijf, en tegelijkertijd belangrijke kenmerken verbeteren, waaronder de farmacokinetische halfwaardetijd.

XL092 wordt momenteel ontwikkeld voor de behandeling van gevorderde vaste tumoren, waaronder urogenitale kankers, als monotherapie en in combinatie met immuuncheckpointremmers. XL092 is de eerste intern ontdekte stof van Exelixis die in de kliniek wordt geïntroduceerd nadat het bedrijf zijn geneesmiddelenonderzoek heeft hervat. In de VS, CABOMETYX-tabletten zijn goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gevorderd RCC; voor de behandeling van patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) die eerder zijn behandeld met sorafenib; voor patiënten met gevorderd RCC als eerstelijnsbehandeling in combinatie met nivolumab; en voor volwassen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder met lokaal gevorderd of gemetastaseerd gedifferentieerd schildklierkanker (DTC) dat is gevorderd na eerdere VEGFR-gerichte therapie en die niet in aanmerking komen voor behandeling met radioactief jodium.

CABOMETYX-tabletten zijn ook goedgekeurd in de Europese Unie en in andere landen en regio's wereldwijd. In 2016 verleende Exelixis Ipsen Pharma SAS de exclusieve rechten voor de commercialisering en verdere klinische ontwikkeling van cabozantinib buiten de VS en Japan. In 2017 verleende Exelixis exclusieve rechten aan Takeda Pharmaceutical Company Limited voor de commercialisering en verdere klinische ontwikkeling van cabozantinib voor alle toekomstige indicaties in Japan.

Exelixis bezit de exclusieve rechten voor de ontwikkeling en commercialisering van cabozantinib in de VS.