Exelixis, Inc. heeft veelbelovende eerste resultaten aangekondigd van de huidige dosis-escalatiefase van JEWEL-101, een fase 1-studie waarin XB002, Exelixis' nieuwe generatie antilichaam-drug-conjugaat dat gericht is op weefselfactor, wordt geëvalueerd. De gegevens worden gepresenteerd op vrijdag 28 oktober tijdens de Antibody-drug Conjugates Poster Session (abstract 256) om 10.00 uur CEST tijdens het 34e Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, georganiseerd door de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), het National Cancer Institute (NCI) en de American Association for Cancer Research (AACR). JEWEL-101 schrijft patiënten in met vergevorderde vaste tumoren waarvoor geen therapieën beschikbaar, niet effectief of niet te verdragen zijn.

In totaal werden 19 patiënten ingeschreven voor vijf initiële stijgende doses: 0,16 mg/kg (n=3), 0,5 mg/kg (n=3), 1,0 mg/kg (n=6), 1,5 mg/kg (n=3) en 2,0 mg/kg (n=4). De meest voorkomende soorten kanker bij de ingeschreven patiënten waren alvleesklierkanker, colorectale kanker, baarmoederhalskanker en prostaatkanker. De mediane leeftijd was 63 jaar, en 63% van de patiënten had een Eastern Cooperative Oncology Group score van 1. Negenenzeventig procent van de patiënten had ten minste drie eerdere behandelingslijnen.

De aanbevolen dosis en de maximaal getolereerde dosis voor XB002 zijn nog niet vastgesteld. Bij het afsluiten van de gegevens waren er geen dosisbeperkende toxiciteiten. De primaire redenen voor het staken van de behandeling waren radiografische progressie (47%), behandelings-ergeente bijwerkingen (AE's; 11%), gebrek aan klinisch voordeel (11%) en andere verzoeken van de patiënt dan AE's (16%).

Een farmacokinetische analyse toonde aan dat de blootstelling aan XB002 meer dan of evenredig toenam bij een dosisverhoging van 0,16 mg/kg tot 2,0 mg/kg. De farmacokinetiek van XB002 totaal antilichaam en intact antilichaam-drugconjugaat was vergelijkbaar, wat suggereert dat XB002 stabiel is na infusie. De niveaus van de vrije lading bleven laag ( < 1 ng/mL) op alle dosisniveaus.

Bij 2,0 mg/kg was de gemiddelde AUC0-t 121 µg-dag/mL voor intact antilichaam-drug-conjugaat en 4,21 ng-dag/mL voor vrije payload; de gemiddelde Cmax was respectievelijk 46,6 µg/mL en 0,809 ng/mL. Graad 3 behandelingsemergente AEs werden ervaren door 42% van de patiënten; er waren geen graad 4 of 5 behandelingsemergente AEs. Behandelingsgerelateerde AEs werden ervaren door 63% van de patiënten; alle waren graad 2 of lager, behalve één graad 3 event (hypertensie), en verbeterden of verdwenen vóór de volgende dosis XB002.

Ernstige AEs werden ervaren door 16% van de patiënten, en alle werden beschouwd als niet gerelateerd aan XB002; twee patiënten hadden graad 3 voorvallen (COVID-19 pneumonie en diarree), en één patiënt had graad 2 bacteriëmie. Ondanks het gebruik van anticoagulantia deden zich bij 8 patiënten (42%) geen bloedingsincidenten voor. Bij 42% van de patiënten traden voorvallen op die verband hielden met de behandeling met XB002. Niet-infectieuze conjunctivitis (26%) en droge ogen (16%) werden als gerelateerd beschouwd.

De incidentie van oculaire voorvallen was hoger bij het dosisniveau van 2 mg/kg (75%) dan bij de andere dosisniveaus (33%). Er werd geen corneale toxiciteit waargenomen. Alle oculaire voorvallen waren omkeerbaar met ondersteunende zorg, waaronder smerende, vaatvernauwende, corticosteroïde en/of antibiotische oogdruppels.

Er werden geen objectieve reacties waargenomen. Drie patiënten met stabiele ziekte blijven in behandeling met XB002: elk één met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker, appendiceaal adenocarcinoom en pancreasadenocarcinoom, met een behandelingsduur van respectievelijk 42 weken, 10 weken en 7 weken. Eén extra patiënt met uteruscarcinosarcoom die stabiele ziekte bereikte als beste respons, stopte met XB002 na 15 weken.

In de komende cohort-uitbreidingsfase zal de werkzaamheid van XB002 verder worden geëvalueerd als enkelvoudig middel en in combinatie met nivolumab. JEWEL-101 is een open-label, multicenter, first-in-human fase 1 studie van Exelixis' nieuwe generatie antilichaam-drug conjugaat XB002 bij patiënten met gevorderde vaste tumoren. De studie zal ongeveer 450 patiënten opnemen en bestaat uit twee delen: een dosis-escalatiefase en een uitbreidingscohortfase.

Er zijn uitbreidingscohorten gepland voor baarmoederhalskanker, eierstokkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, alvleesklierkanker en verschillende andere kankersoorten. XB002 is een antilichaam-drug-conjugaat van de volgende generatie dat gericht is tegen weefselfactor, die in verschillende vaste tumoren tot overexpressie komt. Na binding aan weefselfactor op tumorcellen wordt XB002 geïnternaliseerd en komt de cytotoxische stof vrij, wat resulteert in een gerichte dood van tumorcellen.

XB002 wordt momenteel ontwikkeld voor gevorderde vaste tumoren. Preklinische bevindingen tonen aan dat XB002 bindt aan de weefselfactor zonder de stollingscascade te beïnvloeden, een beperking van eerdere op de weefselfactor gerichte moleculen.