Incyte kondigde nieuwe gegevens aan van twee van zijn LIMBER (Leadership In MPNs and GVHD BEyond Ruxolitinib)-onderzoeken waarin monotherapie en combinatiestrategieën worden geëvalueerd met ruxolitinib (Jakafi® ) met parsaclisib, zijn onderzochte fosfatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kd)-remmer, en INCB00928 (zilurgisertib), zijn onderzoekstherapeut.) met parsaclisib, de onderzochte fosfatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kd)-remmer, en INCB00928 (zilurgisertib), de activinereceptor-like kinase (ALK2)-remmer, bij patiënten met myelofibrose (MF). Eindresultaten van de Fase 2-studie (Abstract #236; NCT02718300) waarin de werkzaamheid en veiligheid van add-on parsaclisib aan ruxolitinib werd geëvalueerd voor patiënten met MF die een suboptimale respons hadden op ruxolitinib, resulteerden in extra vermindering van het miltvolume en verbetering van de symptoomlast met add-on parsaclisib. Patiënten in het onderzoek kregen acht weken lang dagelijks parsaclisib in combinatie met een stabiele dosis ruxolitinib en daarna dagelijks of wekelijks.

Patiënten die een volledig dagelijks doseringsschema voor parsaclisib kregen, bleken een duurzamer werkzaamheidsprofiel te hebben dan bij dagelijkse gevolgd door wekelijkse dosering van parsaclisib. Specifiek: Na 12 weken behandeling ondervonden 59,5% (25), 21,4% (9) en 4,8% (2) van de patiënten die een volledig dagelijkse dosering kregen respectievelijk =10%, =25% en =35% vermindering van het miltvolume. Ter vergelijking, 28,1% (9), 3,1% (1) en 0% van de patiënten die dagelijks gevolgd door wekelijkse dosering kregen, ondervonden respectievelijk =10%, =25% en =35% vermindering van het miltvolume.

Na 24 weken behandeling bleef de afname gehandhaafd, waarbij 50% (21), 28,6% (12) en 7,1% (3) van de patiënten die alle dagelijkse doseringen kregen respectievelijk =10%, =25% en =35% afname van het miltvolume ondervonden. Ter vergelijking: 12,5% (4), 12,5% (4) en 3,1% (1) van de patiënten die dagelijks gevolgd door wekelijkse dosering kregen, ondervonden respectievelijk =10%, =25% en =35% vermindering van het miltvolume. Toevoeging van parsaclisib aan ruxolitinib werd over het algemeen goed verdragen, met een beperkt aantal graad 3 of 4 bijwerkingen en behandelingsgerelateerde stopzettingen.

Veel voorkomende TEAE's bij PI3Kd-remmers bij lymfomen (bijv. hepatotoxiciteit, huiduitslag, colitis) kwamen niet of nauwelijks voor bij toevoeging van parsaclisib. Ernstige TEAE's die optraden bij =2 patiënten in totaal waren onder meer pneumonie (n=6; 2 dagelijks/wekelijks, 1 dagelijks), vallen (n=3; 2 dagelijks/wekelijks, 1 dagelijks) en pyrexie (n=2; 1 dagelijks/wekelijks, 1 dagelijks). In totaal hadden 9 patiënten (5 dagelijks/wekelijks, 4 dagelijks) een TEAE die leidde tot stopzetting van parsaclisib, en 4 patiënten (2 dagelijks/wekelijks, 2 dagelijks) hadden een TEAE die leidde tot stopzetting van ruxolitinib.

Daarnaast werden op de ASH gegevens gepresenteerd van een Fase 1/2 open-label, dosisescalatie en uitbreidingsstudie (Abstract #1714; NCT04455841) waarin de veiligheid en verdraagbaarheid van INCB00928 (zilurgisertib), een krachtige en selectieve ALK2-remmer, als monotherapie of in combinatie met ruxolitinib bij patiënten met bloedarmoede als gevolg van MF werd beoordeeld. Bloedarmoede komt voor bij meer dan een derde van de patiënten bij de diagnose MF en kan verergeren tijdens de behandeling3,4. De eerste resultaten van het onderzoek wezen op een vermindering van de hepcidineniveaus na de dosis bij alle dosisniveaus en op verbeteringen in de anemie bij patiënten die werden behandeld in zowel de monotherapie- als de combinatiecohort, wat wijst op het potentieel voor therapeutische activiteit. De gegevens ondersteunen ook een eenmaal daagse dosering van INCB00928 en voortdurende dosisescalatie om een optimale blootstelling te bereiken.

Behandeling met INCB00928 monotherapie en in combinatie met ruxolitinib resulteerde in voornamelijk graad 1/2 TEAE's en geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's). Er werden weinig graad =3 TEAE's waargenomen, waaronder trombocytopenie bij twee patiënten met baseline graad 2 trombocytopenie, en neutropenie bij één patiënt met baseline graad 2 neutropenie. Geen enkel TEAE leidde tot stopzetting van het studiegeneesmiddel.