Medigene AG kondigde veelbelovende voorlopige gegevens aan over de werkzaamheid en immuunmonitoring van het Fase I-gedeelte van de Fase I/II klinische studie van Medigene's T-celreceptor-gemodificeerde T-celtherapie (TCR-T) MDG1011 bij patiënten met bloedkankers in een gevorderd stadium. Gegevens die de veiligheid en verdraagbaarheid aantonen, met geen gevallen van dosis-limiterende toxiciteit (DLT) geassocieerd met MDG1011, werden gepubliceerd in december 2021. MDG1011 is een TCR-T immunotherapie gericht tegen het tumorantigeen PRAME (PReferentially expressed Antigen in MElanoma). Patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML), myelodysplastisch syndroom (MDS) of multipel myeloom (MM) werden geïncludeerd in het open-label, dosis-escalerende Fase I deel van de studie die werd uitgevoerd in negen klinische centra in Duitsland. Na standaard pre-conditionering ontvingen patiënten MDG1011 als een enkele intraveneuze infusie aan gespecificeerde dosisniveaus van 0,5, 1 of 5 miljoen TCR-getransduceerde T-cellen per kg lichaamsgewicht. De primaire doelstellingen van de studie waren de evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en haalbaarheid van de productie van autologe MDG1011 TCR-T-cellen voor zwaar voorbehandelde patiënten. Bovendien werden voorlopige tekenen van klinische werkzaamheid en immuunmonitoringgegevens onderzocht. MDG1011 bevatte CD8+ TCR-T cellen die herkenning en doding van specifieke gestandaardiseerde doelwitcellen in vitro vertoonden en werd met succes geproduceerd voor 13 patiënten. De groep patiënten omvatte tien met AML, twee met MM en één met MDS. Vier patiënten bezweken aan de ziekte voordat de behandeling kon worden toegediend, in overeenstemming met de ernst van de onderliggende aandoening van de studiepatiënten. Bijgevolg ontvingen negen patiënten MDG1011 op één van de drie gespecificeerde dosisniveaus. De immuunmonitoring van de patiënten omvatte de detectie van PRAME-specifieke T-cellen (MDG1011 TCR-T-cellen) in bloed om de persistentie in de tijd te bepalen en het opsporen van biomarkers van PRAME in beenmerg en/of bloed (als indicator voor resterende kankercellen) door qPCR. Eén patiënt met AML, die aan de laagste dosis werd behandeld, vertoonde een complete remissie in week 4 na de behandeling; deze klinische respons was echter niet duurzaam en de ziekte van de patiënt’vorderde 8 weken daarna. De PRAME-expressie was licht verhoogd ten opzichte van de uitgangswaarde in week 4, terwijl de MDG1011 TCR-T-cellen zich onder het detectieniveau bevonden. Twee patiënten met AML, respectievelijk behandeld aan de middelste en hogere dosis, ervoeren voorbijgaande graad 1 of 2 cytokine release syndrome (CRS) binnen 3 dagen na toediening van het geneesmiddel, wat bewijs levert voor biologische activiteit van MDG1011 therapie in vivo. MDG1011 TCR-T-cellen waren nog steeds detecteerbaar in beide patiënten op week 4. Eén patiënt met multilineage MDS en myeloproliferatief neoplasma (MPN), behandeld aan de hogere dosis, bleef zonder duidelijke progressie naar secundaire AML 3 en 6 maanden na MDG1011 toediening en wordt nog steeds opgevolgd. MDG1011 TCR-T-cellen werden gevonden op week 4, 8 en 12 en waren nog steeds aanwezig op lagere niveaus op maand 6 na de behandeling. Beenmerg kon niet geëvalueerd worden bij deze patiënt. PRAME-signalen in bloed werden niet langer gedetecteerd op week 4 maar namen daarna geleidelijk toe op 2, 3 en 6 maanden, en bleven duidelijk onder het uitgangsniveau. In overeenstemming bleven de blastentellingen zowel in bloed als in beenmerg ver onder de uitgangswaarde. MDG1011 TCR-T-cellen werden gedetecteerd bij zes van de acht evalueerbare patiënten op één of meer tijdstippen binnen vier weken na toediening. TCR-T-cellen waren ook aanwezig bij twee patiënten op latere tijdstippen, zij het op verlaagde niveaus. De biomarker PRAME werd beoordeeld in beenmergmonsters van vijf patiënten vier weken na toediening van MDG1011 in vergelijking met de uitgangswaarde. PRAME daalde bij drie AML- en één MM-patiënt, terwijl een lichte stijging werd vastgesteld bij een andere patiënt met MM. Bij twee patiënten die met de hogere dosis werden behandeld, daalde PRAME in bloed in week 4, maar steeg daarna. De voorlopige klinische waarnemingen bij twee patiënten en het optreden van CRS bij nog eens twee van de negen zwaar voorbehandelde kankerpatiënten zijn beide bemoedigend en in overeenstemming met de verwachtingen van een adoptieve T-celtherapie. Deze waarnemingen worden bevestigd door de gegevens van de immuunmonitoring.