MEI Pharma, Inc. en Kyowa Kirin Co., Ltd. hebben een update gegeven na een recente vergadering met de Amerikaanse Food Drug Administration (FDA) over het streven naar een vergunning voor het in de handel brengen van zandelisib, een kandidaat-geneesmiddel met een fosfatidylinositol-3-kinase (“PI3K”) remmer, via het versnelde goedkeuringspad onder 21 CFR Part 314.500, Subpart H, op basis van gegevens uit de éénarmige Fase 2 TIDAL-studie. Tijdens de vergadering heeft de FDA de bedrijven op de hoogte gebracht van haar standpunt dat er nu een gerandomiseerde studie nodig is om de werkzaamheid en veiligheid van kandidaat-geneesmiddelen tegen PI3K-remmers, waaronder zandelisib, adequaat te beoordelen. Op grond van dit standpunt ontraadde het agentschap een indiening op basis van de gegevens van de fase 2 TIDAL-studie en benadrukte het dat de bedrijven hun inspanningen met de lopende, gerandomiseerde fase 3 COASTAL-studie volgens plan voortzetten. Bijgevolg zijn de bedrijven, overeenkomstig de aanbeveling van de FDA’niet van plan een FDA-marketingaanvraag in te dienen op basis van de eenarmige Fase 2 TIDAL-studie. Bovendien heeft de FDA verklaard dat de veiligheid van het intermitterende schema van 60 mg redelijk lijkt, maar zij heeft verder dosisonderzoek aanbevolen om de huidige dosis en het huidige schema verder te ondersteunen. Volgens 21 CFR Part 314.500, subpart H, kan een kandidaat-geneesmiddel in aanmerking komen voor versnelde goedkeuring als het bedoeld is voor de behandeling van een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening, en het product een significant therapeutisch voordeel zou bieden ten opzichte van de bestaande behandelingen. Bij versnelde goedkeuring kan een product worden goedgekeurd op basis van adequate en goed gecontroleerde klinische studies waaruit blijkt dat het product een effect heeft op een surrogaateindpunt waarvan redelijkerwijs kan worden aangenomen dat het een klinisch voordeel voorspelt, of op basis van een effect op een klinisch eindpunt dat eerder kan worden gemeten dan onomkeerbare morbiditeit of mortaliteit en waarvan redelijkerwijs kan worden aangenomen dat het een effect op onomkeerbare morbiditeit of mortaliteit of andere klinische voordelen voorspelt. Als voorwaarde voor goedkeuring kan de FDA eisen dat een sponsor die versnelde goedkeuring krijgt, adequate en goed gecontroleerde klinische studies na het in de handel brengen uitvoert om het voorspelde klinische voordeel te verifiëren. De FDA heeft in het verleden versnelde goedkeuring verleend voor PI3K-remmers onder 21 CFR Part 314.500, Subpart H voor recidiverende of refractaire folliculaire en marginale zone lymfomen. Dergelijke goedkeuringen werden verleend in de verwachting dat bevestigende fase 3-studies met gerandomiseerde gegevens op de goedkeuring zouden volgen. In het algemeen heeft de FDA een voorkeur uitgesproken voor gerandomiseerde studies; de recente vergadering met de FDA was echter de eerste keer dat het agentschap de bedrijven meedeelde dat gegevens van een eenarmige studie, zoals de klinische studie van fase 2 TIDAL, niet zouden volstaan om de voordelen en risico's volgens 21 CFR Part 314.500, Subpart H te evalueren en dat een gerandomiseerde studie vereist is om een eventuele versnelde goedkeuring te ondersteunen. Zandelisib, een selectieve PI3Kd-remmer, is een experimentele kankerbehandeling die wordt ontwikkeld als een orale, eenmaal daagse behandeling voor patiënten met B-cel maligniteiten. In klinische studies worden de werkzaamheid en veiligheid van zandelisib onderzocht als afzonderlijk middel en in combinatie met andere modaliteiten terwijl het wordt toegediend volgens een intermitterend doseringsschema (IDT). Het IDT maakt gebruik van moleculaire en biologische eigenschappen die specifiek zijn voor zandelisib. In november 2021 kondigde MEI Pharma gegevens aan van de lopende Fase 2 TIDAL-studie (NCT03768505) waarin zandelisib als enkelvoudig middel wordt geëvalueerd voor folliculair lymfoom (FL) patiënten die ten minste twee eerdere systemische therapieën kregen. Zandelisib toonde een objectieve respons (ORR) van 70,3% aan, zoals bepaald door het Independent Review Committee (IRC) in de primaire werkzaamheidspopulatie (n=91). Bovendien bereikte 35,2% van de patiënten een complete respons. Op het moment dat de gegevens werden afgesloten, waren de gegevens onvoldoende rijp om de duur van de respons (DOR) nauwkeurig te kunnen schatten. In overeenstemming met eerder gerapporteerde gegevens van de Fase 1B studie, werd zandelisib over het algemeen goed verdragen. Met een mediane follow-upduur van 9,4 maanden (range: 0,8-24) in de totale studiepopulatie (n=121), toonden de tussentijdse gegevens een stopzettingspercentage als gevolg van een geneesmiddelgerelateerd ongewenst voorval van 9,9%. De in de studie ingeschreven patiënten zullen verder gevolgd worden voor veiligheid en DOR. Lopende studies met zandelisib omvatten het cohort in TIDAL dat patiënten met R/R marginaal zone lymfoom (MZL) evalueert en de voortzetting van de follow-up in het cohort van de studie dat patiënten met R/R FL evalueert. Ook loopt de fase 3-studie COASTAL (NCT04745832), waarin zandelisib plus rituximab wordt vergeleken met standaardzorgchemotherapie plus rituximab, bij patiënten met R/R FL of MZL die meer dan één eerdere therapielijn hebben gekregen, die een anti-CD20-antilichaam in combinatie met chemotherapie of lenalidomide moet hebben omvat. COASTAL is bedoeld ter ondersteuning van marketingaanvragen in de V.S. en wereldwijd. Andere lopende studies omvatten een fase 2 pivotaal onderzoek in Japan (NCT04533581) bij patiënten met indolent B-cel non-Hodgkin lymfoom (iNHL) zonder klein lymfocytair lymfoom (SLL), lymfoplasmacytair lymfoom (LPL) en Waldenström's macroglobulinemie (WM), uitgevoerd door Kyowa Kirin. In maart 2020 heeft de FDA zandelisib Fast Track aanwijzing verleend voor de behandeling van volwassen patiënten met R/R folliculair lymfoom die ten minste twee eerdere systemische therapieën hebben gekregen. In november 2021 heeft de FDA zandelisib Orphan Drug aanwijzing verleend voor de behandeling van patiënten met folliculair lymfoom.