MEI Pharma, Inc. en Kyowa Kirin Co., Ltd. hebben de publicatie aangekondigd van gegevens van de klinische studie van fase 1b van zandelisib, een oraal toegediende experimentele fosfatidylinositol 3-kinase delta-remmer, bij patiënten met recidiverende of refractaire (R/R) B-cel maligniteit in The Lancet Oncology. De gepubliceerde gegevens tonen aan dat een intermitterend doseringsschema van zandelisib resulteerde in een lager cumulatief risico van graad 3 of erger bijwerkingen van bijzonder belang, vergeleken met een continu dagelijks doseringsschema, zonder verlies van werkzaamheid. De publicatie, getiteld "Zandelisib met continue of intermitterende dosering als monotherapie of in combinatie met rituximab bij patiënten met een recidief of refractaire B-cel maligniteit: een multicentre, first-in-patient, dosis-escalatie en dosis-expansie, fase 1b studie," is beschikbaar op de website van het tijdschrift.

De fase 1b studie (NCT02914938) is een open-label, dosis-escalatie en -uitbreidingsstudie die zandelisib evalueert bij patiënten met B-cel maligniteiten. In het manuscript wordt verslag uitgebracht over in totaal 97 patiënten, waaronder 31 patiënten in de dosisescalatiefase waarbij 60 mg eenmaal daags als de aanbevolen dosis voor fase 2 werd vastgesteld. De studie evalueerde zandelisib bij 56 patiënten als monotherapie en bij 41 patiënten in combinatie met rituximab.

Zandelisib werd toegediend volgens een continu schema van 60 mg eenmaal daags (n=38) of volgens een intermitterend doseringsschema van 60 mg eenmaal daags gedurende de eerste twee cycli van 28 dagen, gevolgd door het intermitterende doseringsschema van 60 mg eenmaal daags op dagen 1-7 in cycli =3 (n=59). In het initiële monotherapie dosisbepalende deel van de studie werden geen dosis-limiterende toxiciteiten waargenomen bij de geëvalueerde doses van 60 mg, 120 mg en 180 mg die continu per dag werden toegediend, en de antitumoractiviteit was vergelijkbaar bij alle doses. Met een mediane behandelingsduur van 10,4 maanden en 15,2 maanden, in respectievelijk de continue en de intermitterende doseringsgroep, kwamen bijzonder belangrijke bijwerkingen van graad 3 of erger minder vaak voor in de intermitterende doseringsgroep dan in de continue doseringsgroep.

Bijvoorbeeld, graad 3 diarree of colitis bij 8% vs 24%, en graad 3 longinfectie of longontsteking bij 2% vs 16%, van de patiënten in respectievelijk de intermitterende doseringsgroep vs de continue doseringsgroep. Graad 3 of ergere AST- of ALT-verhoging (5%) en huiduitslag (5%) waren ongewoon bij elke doseringsschema's. Er was een blijvend verhoogd risico van graad 3 diarree of colitis in de continue doseringsgroep, vergeleken met een verminderd risico in de loop van de tijd in de intermitterende doseringsgroep na overschakeling op de intermitterende dosering.

Bij een mediane follow-up van 24,9 maanden in de continue doseringsgroep en 15,7 maanden (95% CI 6-5-33-9) in de intermitterende doseringsgroep was de cumulatieve incidentie van graad 3 of erger bijwerkingen van bijzonder belang 45% in de continue doseringsgroep en 20% in de intermitterende doseringsgroep. Intermitterende dosering toonde een vergelijkbare werkzaamheid als continue dosering. Patiënten met indolente B-cel maligniteiten (folliculair lymfoom, chronische lymfocytaire leukemie of klein lymfocytair lymfoom, en marginaal zone lymfoom) vertoonden een objectieve totale respons van 87%.

De gepubliceerde fase 1b veiligheids- en werkzaamheidsresultaten voor zandelisib 60 mg eenmaal daags bij een intermitterend doseringsschema rechtvaardigden het starten van de lopende wereldwijde fase 2 TIDAL- en fase 3 COASTAL-studies waarin zandelisib alleen of in combinatie met rituximab wordt geëvalueerd, respectievelijk.