Pharming Group N.V. maakt bekend dat haar vergunningaanvraag (MAA) voor leniolisib is gevalideerd voor wetenschappelijke evaluatie in het kader van een versnelde beoordeling door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). De aanvraag, eerder ingediend in oktober 2022, is voor het onderzoeksgeneesmiddel, leniolisib, een orale, selectieve fosfoinositide 3-kinase delta (PI3Kd) remmer, als behandeling voor geactiveerd fosfoinositide 3-kinase delta syndroom (APDS), een zeldzame primaire immunodeficiëntie, bij adolescenten en volwassenen van 12 jaar of ouder. In augustus 2022 kondigde Pharming aan dat de MAA van leniolisib een versnelde beoordeling kreeg van het CHMP van het EMA.

De versnelde beoordeling verkort de beoordelingstermijn van 210 dagen tot 150 dagen. Op verzoek zal EMA een versnelde beoordeling van een MAA toestaan als zij besluiten dat het product van groot belang is voor de volksgezondheid, en met name vanuit het oogpunt van therapeutische innovatie. De handelsvergunning voor leniolisib in de Europese Economische Ruimte wordt verwacht in de eerste helft van 2023.

De MAA wordt ondersteund door positieve gegevens van een Fase II/III-studie van leniolisib, aangekondigd op 2 februari 2022, waarin de co-primaire eindpunten van vermindering van de lymfekliergrootte en toename van het percentage naïeve B-cellen bij patiënten met APDS werden gehaald. Bovendien toonden de veiligheidsgegevens van de studie aan dat leniolisib goed werd verdragen door de deelnemers. Als onderdeel van de MAA werden ook gegevens ingediend van een lange termijn, open-label uitbreiding van de klinische studie bij patiënten met APDS behandeld met leniolisib.

APDS is een zeldzame primaire immunodeficiëntie die ongeveer 1 tot 2 mensen per miljoen treft. APDS wordt veroorzaakt door varianten in één van twee genen, PIK3CD of PIK3R1, die de rijping van witte bloedcellen regelen. Varianten van deze genen leiden tot hyperactiviteit van de PI3Kd (phosphoinositide 3-kinase delta) pathway.1,2 Evenwichtige signalering in de PI3Kd pathway is essentieel voor de fysiologische immuunfunctie.

Wanneer deze route hyperactief is, kunnen immuuncellen niet rijpen en niet goed functioneren, wat leidt tot immunodeficiëntie en ontregeling.1,3 APDS wordt gekenmerkt door ernstige, terugkerende sinopulmonale infecties, lymfoproliferatie, auto-immuniteit en enteropathie.4,5 Omdat deze symptomen in verband kunnen worden gebracht met verschillende aandoeningen, waaronder andere primaire immunodeficiënties, worden mensen met APDS vaak verkeerd gediagnosticeerd en loopt de diagnose gemiddeld 7 jaar vertraging op.6 Aangezien APDS een progressieve ziekte is, kan deze vertraging leiden tot een opeenstapeling van schade in de loop der tijd, waaronder permanente longschade en lymfoom.4-7 De enige manier om deze aandoening definitief te diagnosticeren is door middel van genetische tests. Leniolisib is een kleine molecuulremmer van de delta-isovorm van de 110 kDa katalytische subeenheid van klasse IA PI3K. PI3Kd komt voornamelijk tot expressie in hematopoëtische cellen en is essentieel voor de normale werking van het immuunsysteem door de omzetting van fosfatidylinositol-4-5-trisfosfaat (PIP2) in fosfatidylinositol-3-4-5-trisfosfaat (PIP3).

Leniolisib remt de productie van PIP3 en PIP3 dient als een belangrijke cellulaire boodschapper die AKT activeert (via PDK1) en een groot aantal celfuncties regelt, zoals proliferatie, differentiatie, cytokineproductie, celoverleving, angiogenese en metabolisme. In tegenstelling tot PI3Ka en PI3Kß, die alom tot expressie komen, komen PI3K? en PI3K?

voornamelijk tot expressie komen in cellen van hematopoëtische oorsprong. De centrale rol van PI3K? bij de regulering van talrijke cellulaire functies van het adaptieve immuunsysteem (B-cellen en, in mindere mate, T-cellen) en het aangeboren immuunsysteem (neutrofielen, mestcellen en macrofagen) wijst er sterk op dat PI3K?

een geldig en potentieel effectief therapeutisch doelwit is voor immuunziekten zoals APDS. Tot op heden werd leniolisib goed verdragen tijdens zowel de Fase 1 first-in-human studie bij gezonde proefpersonen als de Fase II/III registratiebevorderende studie bij patiënten met APDS.