Evkeeza(R) (evinacumab-dgnb) sBLA voor kinderen met een zeer zeldzame erfelijke vorm van hoge cholesterol geaccepteerd voor prioritaire beoordeling door de FDA.

Regeneron Pharmaceuticals, Inc. heeft aangekondigd dat de U.S. Food and Drug Administration (FDA) de aanvullende Biologics License Application (sBLA) voor Evkeeza(R) (evinacumab-dgnb) als aanvulling op andere lipidenverlagende therapieën voor de behandeling van kinderen van 5 tot 11 jaar met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) heeft geaccepteerd voor Priority Review. De beoogde actiedatum van de FDA is 30 maart 2023. HoFH is een uiterst zeldzame erfelijke aandoening die ongeveer 1300 patiënten in de VS treft en de ernstigste vorm van familiaire hypercholesterolemie (FH) is.

De ziekte treedt op wanneer twee kopieën van de FH-veroorzakende genen worden geërfd, één van elke ouder, wat leidt tot gevaarlijk hoge niveaus (gewoonlijk >400 mg/dL) van lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL-C of slechte cholesterol). Mensen met HoFH lopen al in hun tienerjaren risico op vroegtijdige atherosclerotische aandoeningen en hartproblemen. De sBLA wordt ondersteund door gegevens van een driedelig onderzoek waarbij Evkeeza werd geëvalueerd bij kinderen van 5 tot 11 jaar met HoFH.

De werkzaamheid werd beoordeeld bij 14 kinderen die waren ingeschreven in deel B van het onderzoek. Ondanks behandeling met andere lipidenverlagende therapieën kwamen deze kinderen in het onderzoek met een gemiddelde LDL-C-spiegel van 264 mg/dL, meer dan tweemaal de doelstelling (< 110 mg/dL) voor pediatrische patiënten met HoFH. Het primaire eindpunt van het onderzoek werd gehaald: kinderen die Evkeeza toevoegden aan andere lipidenverlagende therapieën hadden hun LDL-C in week 24 met gemiddeld 48% verlaagd.

Bovendien zag 79% (n=11) hun LDL-C met ten minste de helft verminderd na 24 weken na behandeling met Evkeeza, met een gemiddelde absolute vermindering van LDL-C ten opzichte van de uitgangswaarde van 132 mg/dL. Bij 20 kinderen die werden geëvalueerd op veiligheid op lange termijn in de delen A, B en C van het onderzoek (gemiddelde blootstelling: 52 weken, bereik: 42-64 weken), waren de meest voorkomende bijwerkingen (AE's) die bij >=15% van de patiënten voorkwamen COVID-19 (n=15), pyrexie (n=5), hoofdpijn (n=4), keelpijn (orofaryngeale pijn, n=4) evenals pijn in de bovenbuik, diarree, braken, vermoeidheid, nasofaryngitis, rhinitis en hoest (alle n=3). De meeste gemelde bijwerkingen waren mild of matig, en geen enkele leidde tot stopzetting van het onderzoek.

Het bij deze patiënten waargenomen veiligheidsprofiel van Evkeeza was over het algemeen consistent met dat van volwassenen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder. Evkeeza is de eerste op angiopoëtine-achtige 3 (ANGPTL3) gerichte therapie die door de FDA, de Europese Commissie en de Britse Medicines and Healthcare products Regulatory Agency is goedgekeurd als aanvullende therapie voor patiënten van 12 jaar en ouder met HoFH. Het potentiële gebruik van Evkeeza bij HoFH-patiënten van 5 tot 11 jaar is door geen enkele regelgevende instantie volledig geëvalueerd.

Over het onderzoek Het driedelige, eenarmige, open-label onderzoek evalueerde Evkeeza bij pediatrische patiënten met HoFH in de leeftijd van 5 tot 11 jaar. Deel A (n=6) was een Fase 1b studie ontworpen om de farmacokinetiek (PK), veiligheid en verdraagbaarheid van Evkeeza te beoordelen. De werkzaamheid werd beoordeeld tijdens de 24 weken durende behandelingsperiode in het fase 3 deel B, waaraan 14 patiënten deelnamen met een gemiddelde leeftijd van 9 jaar.

Van hen gebruikte 86% statines, 93% ezetimibe, 50% LDL-aferese en 14% lomitapide. De patiënten kregen elke vier weken Evkeeza 15 mg/kg intraveneus toegediend naast hun lipidenverlagende behandeling. Het primaire eindpunt was verandering in LDL-C op week 24.

Secundaire eindpunten waren het effect van Evkeeza op andere lipidenparameters (d.w.z. apolipoproteïne B, non-high-density lipoproteïne cholesterol, lipoproteïne[a] en totaal cholesterol), werkzaamheid per mutatiestatus, veiligheid en verdraagbaarheid, immunogeniciteit en PK. Patiënten die deel A of B voltooiden, mochten de behandeling voortzetten in deel C (n=20), een lopend fase 3-verlengingsonderzoek. Deel A, B en C waren niet ontworpen om het effect van Evkeeza op cardiovasculaire voorvallen te evalueren.

Over Evkeeza(R) (evinacumab) Evkeeza is uitgevonden met behulp van Regenerons VelocImmune(R)-technologie en is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat bindt aan en de functie blokkeert van ANGPTL3, een eiwit dat lipoproteïnelipase (LPL) en endotheellipase (EL) remt en de circulerende lipiden, waaronder LDL-C, reguleert. Wetenschappers van Regeneron ontdekten de angiopoëtine-genfamilie meer dan twee decennia geleden. Uit humaan genetisch onderzoek dat in 2017 door wetenschappers van het Regeneron Genetics Center(R) werd gepubliceerd in New England Journal of Medicine, bleek dat patiënten van wie het ANGPTL3-gen niet goed functioneerde (een "loss-of-function-mutatie" genoemd) aanzienlijk lagere niveaus van belangrijke bloedlipiden hebben, waaronder LDL-C, en dat dit in verband wordt gebracht met een aanzienlijk lager risico op coronaire hartziekte. De generieke naam voor Evkeeza voor de goedgekeurde indicaties in de VS is evinacumab-dgnb, met dgnb als achtervoegsel overeenkomstig de door de FDA uitgegeven richtsnoeren voor de niet-merkgebonden naamgeving van biologische producten.

De veiligheid en effectiviteit van Evkeeza zijn niet vastgesteld bij patiënten met andere oorzaken van hypercholesterolemie, waaronder patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH). Het effect van Evkeeza op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld.