Talaris Therapeutics, Inc. heeft een klinische update gegeven over zijn lopende Fase 3 FREEDOM-1 studie bij ontvangers van een niertransplantatie van een levende donor (LDKT). Talaris heeft 22 donor-ontvanger paren ingeschreven in de Fase 3 FREEDOM-1 studie (NCT# 03995901) van FCR001. Zeven patiënten zijn met succes gedoseerd op vijf verschillende proeflocaties.

Alle drie patiënten die meer dan 12 maanden voor de afsluitdatum van de gegevens gedoseerd werden, zijn met succes van alle chronische anti-afstotingsmedicijnen gesaneerd, zonder bewijs van afstoting en met een stabiele nierfunctie. Al deze patiënten, inclusief de eerste patiënt die nu 24 maanden na de transplantatie is, blijven van alle anti-afstotingsmedicijnen af. Bovendien hebben alle patiënten die ten minste drie maanden vóór de afsluitdatum van de gegevens met FCR001 werden behandeld, T-celchimerismeniveaus >50% bereikt en behouden op elk van de tijdstippen van 3, 6 en 12 maanden na de transplantatie.

Het waargenomen veiligheidsprofiel was over het algemeen consistent met het profiel dat verwacht wordt bij patiënten die een niertransplantatie en een allo-HSCT krijgen. Er werden drie gevallen van laaggradige acute graft-versus-host-ziekte (aGvHD) gemeld, die alle op de behandeling reageerden en sindsdien zijn verdwenen. Eén van deze patiënten is meer dan 12 maanden na de transplantatie en is met succes van alle anti-afstotingsmedicijnen afgevoerd.

Als gevolg van een intern onderzoek naar aanleiding van de GvHD-gevallen heeft Talaris zijn mobilisatieprotocol gewijzigd en een tweede dosis cyclofosfamide na de transplantatie toegevoegd voor GvHD-profylaxe. De inschrijving voor de proef gaat door. Inschrijvingen, demografische gegevens en mate van HLA-mismatching.

Tot nu toe zijn in totaal 22 LDKT donor-ontvanger paren ingeschreven in de FREEDOM-1 studie op 10 verschillende klinische plaatsen. Hiervan zijn er 13 gerandomiseerd om FCR001 te krijgen, 8 zijn gerandomiseerd naar de controle-arm en 1 is gezakt voor de definitieve screeningcriteria. Momenteel hebben 7 van degenen die naar FCR001 zijn gerandomiseerd hun niertransplantatie ontvangen en zijn gedoseerd met FCR001.

De klinische proef gaat door met het inschrijven van donor/ontvanger-paren in alle graden van HLA-mismatch. Figuur 1 toont de verdeling van alle tot nu toe gedoseerde FCR001-ontvangers naar het aantal HLA-mismatches tussen de donor en de ontvanger. Gegevens over de werkzaamheid bij patiënten die met FCR001 gedoseerd zijn; In totaal zijn 7 patiënten gedoseerd en alle patiënten die ten minste drie maanden vóór de afsluitdatum gedoseerd zijn, hebben T-celchimerismeniveaus >50% bereikt en behouden op elk van de tijdstippen van 3, 6 en 12 maanden na de transplantatie.

Alle 3 patiënten die meer dan 12 maanden voor de afsluitdatum van de gegevens zijn gedoseerd, zijn met succes van alle chronische anti-afstotingsmedicijnen afgehaald. De langste van hen is 24 maanden na de transplantatie gevolgd. In de context van transplantatie verwijst chimerisme naar een toestand waarin zowel de hematopoëtische stamcellen (HSC's) van de donor als die van de ontvanger naast elkaar bestaan in het beenmerg van de ontvanger.

Talaris is van mening dat chimerisme een belangrijke potentiële studiebiomarker is, die voorspellend is voor het induceren van een toestand van allogene tolerantie bij de ontvanger, waarbij de ontvanger het gedoneerde orgaan tolereert zonder dat hij chronische anti-afstotingsmedicijnen nodig heeft. Het bereiken van hoge niveaus van duurzaam donor-T-celchimerisme in de LDKT-ontvanger is één van de doelstellingen van de Facilitated Allo-HSCT Therapy van de Vennootschap. In de fase 2-studie van de Vennootschap correleerden de vaststelling en het behoud van >50% donor-T-celchimerisme in een LDKT-ontvanger op 3, 6 en 12 maanden na toediening van FCR001 sterk met het vermogen van de patiënt om ongeveer één jaar na de transplantatie duurzaam te stoppen met chronische anti-afstotingsmedicijnen, zonder latere afstoting van het transplantaat.

De ongewenste voorvallen (AE's) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die werden waargenomen bij patiënten die FCR001 toegediend kregen, komen overeen met die welke in het algemeen verwacht worden bij iemand die zowel een niertransplantatie als een allogene stamceltransplantatie met niet-myeloablatieve conditionering krijgt. Er werden drie gevallen van laaggradige (graad II) aGvHD gemeld, die alle op de behandeling reageerden en oplosten. Eén van deze patiënten is meer dan 12 maanden na de transplantatie en is, ondanks de op behandeling reagerende aGvHD, van alle anti-afstotingsmedicijnen afgekickt.

Bij een van de drie aGvHD-patiënten werd vervolgens matige chronische GvHD vastgesteld en ook zij reageren op behandeling. De gevallen van GvHD hebben niet geleid tot het stopzetten van de proef, en de screening en de inschrijving voor de proef zijn voortgezet. Om deze aGvHD-gevallen te onderzoeken, heeft Talaris echter een intern overzicht gemaakt van alle GvHD-gevallen in Fase 2 en 3. Bij dit onderzoek werd een verband vastgesteld tussen deze gevallen en het gebruik van plerixafor als mobilisatiemiddel voor donors, waarvan het gebruik tot nu toe hoger was in het mobilisatieprotocol van Fase 3 vergeleken met dat van Fase 2. Op basis van deze analyse heeft het bedrijf het FREEDOM-1 proefprotocol gewijzigd om plerixafor uit het mobilisatieregime voor donoren te schrappen, behalve in uitzonderlijke gevallen, en heeft het ook een tweede dosis cyclofosfamide (PTCy) na de transplantatie toegevoegd voor de ontvanger van FCR001.

Het herziene mobilisatieprotocol sluit beter aan bij de huidige gebruikelijke mobilisatiepraktijken voor donoren en de extra dosis PTCy weerspiegelt de huidige zorgstandaard voor GvHD-profylaxe bij HLA-gemismatchte allogene stamceltransplantaties. Alle bevindingen en aanbevelingen zijn beoordeeld en goedgekeurd door een panel van externe wetenschappelijke adviseurs en door het FREEDOM-1 data monitoring committee (DMC), dat de voortzetting van de proef met deze wijzigingen steunde.