Wave Life Sciences Ltd. kondigde een positieve update aan van de lopende Fase 1b/2a FOCUS-C9 studie van WVE-004, de klinische kandidaat van het bedrijf voor C9orf72-geassocieerde amyotrofische laterale sclerose (C9-ALS) en frontotemporale dementie (C9-FTD). FOCUS-C9 (NCT04931862) is een adaptieve studie die ontworpen is om snel het dosisniveau en de dosisfrequentie te optimaliseren op basis van vroege indicatoren van doelbetrokkenheid. De update van de studie, aangekondigd op 4 april 2022, wordt aangedreven door de waarneming van krachtige, duurzame verminderingen van poly(GP) dipeptide repeat proteïnen in cerebrospinale vloeistof (CSF) met lage, eenmalige doses van WVE-004.

Poly(GP) is een belangrijke biomarker voor de ziekte van C9-ALS/C9-FTD, die, wanneer hij in CSF verminderd is, erop wijst dat WVE-004 zijn doelwit in de hersenen en het ruggenmerg bereikt heeft. Verminderingen in poly(GP) werden waargenomen in alle actieve behandelingsgroepen (10 mg, n=2 patiënten; 30 mg, n=4 patiënten; 60 mg, n=3 patiënten), en bereikten statistische significantie ten opzichte van placebo (n=3 patiënten) na enkele doses van 30 mg, met een vermindering in poly(GP) van 34% op dag 85 (p=0,011). Op het moment van de analyse had geen van de patiënten die met 60 mg gedoseerd waren dag 85 bereikt.

Aangezien de poly(GP)-reductie in het cohort met 30 mg enkele dosis niet lijkt te zijn geplateauerd, zal Wave de observatieperiode verlengen van ongeveer drie maanden (85 dagen) tot ongeveer zes maanden om de maximale reductie van poly(GP) en de duur van het effect van lage enkele doses vast te stellen. Op basis van de duurzaamheid en de werkzaamheid die in het 30 mg cohort zijn waargenomen, is FOCUS-C9 aangepast om extra patiënten op te nemen die 20 mg en 30 mg eenmalige doses WVE-004 krijgen. Aanvullende verkennende evaluaties omvatten het monitoren van CSF neurofilament light chain (NfL) en klinische uitkomstmaten.

CSF NfL-stijgingen werden waargenomen bij sommige patiënten in de 30 mg en 60 mg eenmalige dosis-cohorten zonder betekenisvolle veranderingen in klinische uitkomstmaten, hoewel de dataset en de duur niet voldoende waren om klinische effecten te beoordelen. De verkennende evaluaties zullen worden voortgezet tijdens de eenmalige en multidosisfasen van de FOCUS-C9-studie. De ongewenste voorvallen (AE's) waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen, inclusief placebo, en waren meestal mild tot matig van intensiteit.

Bij vier patiënten (waaronder één met placebo) traden ernstige en/of ernstige ongewenste voorvallen op; drie daarvan hielden volgens de onderzoekers verband met ALS of toediening, en één hield volgens de onderzoeker verband met het studiegeneesmiddel. Er waren geen met de behandeling geassocieerde verhogingen van het aantal witte bloedcellen of proteïne in de CSF en er werden geen andere opmerkelijke laboratoriumafwijkingen waargenomen. De dosering in een multidosis cohort van 10 mg per maand is ook goed op weg, en aanvullende gegevens over enkelvoudige en multidoses worden verwacht in de loop van 2022.

Het bedrijf verwacht dat de aanvullende gegevens over enkelvoudige en multidosering gebruikt zullen worden om het doseringsniveau en de doseringsfrequentie te optimaliseren en besprekingen met de regelgevende instanties later dit jaar over de volgende ontwikkelingsfase mogelijk te maken. Komende mijlpalen voor andere Wave programma's: Naast WVE-004 vordert Wave twee andere Fase 1b/2a klinische studies met zijn volgende-generatie PN-chemie-bevattende onderzoekskandidaten: WVE-003 gericht tegen SNP3 in de ziekte van Huntington (HD), dat onderzocht wordt in de SELECT-HD studie (NCT05032196), en WVE-N531 gericht tegen exon 53 in Duchenne musculaire dystrofie (DMD) (NCT04906460). Wave verwacht in 2022 klinische gegevens te delen voor WVE-003 en WVE-N531 om meer inzicht te geven in de klinische effecten van PN-chemie en de besluitvorming voor deze programma's mogelijk te maken. Wave blijft ook snel vooruitgang boeken met zijn programma voor alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD), het eerste programma van het bedrijf dat gebruik maakt van zijn nieuwe, met GalNAc geconjugeerde A-naar-I(G) RNA base editing oligonucleotiden (AIMers).

Wave verwacht in het derde kwartaal van 2022 een kandidaat voor de ontwikkeling van AATD te selecteren en te beginnen met toxicologiestudies die voor de IND in aanmerking komen.