Wave Life Sciences Ltd. kondigde de publicatie aan van preklinische gegevens voor WVE-004, de klinische kandidaat van het bedrijf voor C9orf72-geassocieerde amyotrofische laterale sclerose (C9-ALS) en frontotemporale dementie (C9-FTD), in Molecular Therapy Nucleic Acids (MTNA). Het artikel bevat in vivo gegevens die aantonen dat WVE-004 leidde tot krachtige, aanhoudende verminderingen van pathogene C9orf72 RNA transcripten en poly(GP) dipeptide repeat proteïnen (DPR's) gedurende zes maanden in C9 BAC transgene muizen na slechts twee doses, zonder de C9orf72 eiwitniveaus te veranderen. Het artikel, getiteld “Preclinical evaluation of WVE-004, an investigational stereopure antisense oligonucleotide for the treatment of C9orf72-associated ALS or FTD,”.

WVE-004 wordt momenteel onderzocht in de Fase 1b/2a FOCUS-C9 klinische studie bij personen met C9-ALS en/of C9-FTD. Wave deelde onlangs de eerste positieve gegevens van de studie mee, die doelbetrokkenheid aantonen met krachtige, duurzame verminderingen van poly(GP) na lage, eenmalige doses. WVE-004 is een stereopure antisense oligonucleotide ontworpen met Wave's eigen chemie, inclusief modificaties in de PN-backbone chemie (PN chemie), om selectief te richten op transcriptionele varianten die een hexanucleotide herhalingsexpansie (G4C2) bevatten die geassocieerd is met het C9orf72-gen, waardoor het C9orf72-eiwit gespaard wordt.

Een G4C2 uitbreiding in C9orf72 is de meest voorkomende bekende genetische oorzaak van de sporadische en erfelijke vormen van ALS en FTD. Hoewel het verschillende aandoeningen zijn, is uit studies gebleken dat 20-50% van de patiënten zowel C9-ALS als C9-FTD hebben. De overlapping in genetica, pathologie en klinische presentatie heeft geleid tot het idee dat deze ziekten manifestaties zijn van een klinisch spectrum.

Men gelooft dat C9-ALS en C9-FTD veroorzaakt worden door meerdere factoren die verband houden met de G4C2-expansie. De uitbreiding leidt tot de productie van gemodificeerde sense- en antisense-transcripten, die nucleaire RNA-foci kunnen vormen en coderen voor DPR's, waarvan wordt aangenomen dat ze de pathologie van de ziekte aansturen. Bovendien kan de G4C2-expansie de expressie van het C9orf72-eiwit verminderen, waardoor de regulering van de neuronale functie en het immuunsysteem beïnvloed wordt.

Gegevens uit de MTNA-publicatie zijn onder andere: WVE-004 leidde tot dosisafhankelijke, krachtige en selectieve verminderingen van repeat-bevattende transcripten in vitro in van patiënten afgeleide motorneuronen onder vrij-uptake-condities; Na twee doses van 50 microgram in muizen, verspreidde WVE-004 zich wijd over het gehele CZS, inclusief ruggenmerg en cortex, de weefsels die het meest ernstig aangetast zijn in C9-ALS/FTD, gedurende 24 weken; WVE-004 leidde tot een 66-87% (PAbout de FOCUS-C9 klinische studie, De FOCUS-C9 studie is een lopende, wereldwijde, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van fase 1b/2a om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van enkelvoudige en meervoudige intrathecale doses WVE-004 voor mensen met C9-ALS en/of C9-FTD. Bijkomende doelstellingen omvatten meting van poly(GP) DPR-eiwitten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), farmacokinetiek (PK) van plasma en CSF, en exploratieve biomarkers en klinische resultaten. De FOCUS-C9-studie is adaptief van opzet, waarbij dosisescalatie en doseringsfrequentie door een onafhankelijk comité worden gestuurd.

FOCUS-C9 wordt gesteund door de Alzheimer's Drug Discovery Foundation.