10x Genomics, Inc. heeft aangekondigd dat de 10x Xenium Analyzer is gebruikt in een onderzoek dat onlangs is gepubliceerd op bioRxiv en dat de stralingsresistentiemechanismen van diffuse midline gliomen (DMG's) karakteriseert. Het onderzoek, dat geleid wordt door onderzoekers van Duke University, biedt ook inzicht in de klinische respons van patiënten voor huidige en toekomstige klinische onderzoeken met een nieuwe kinaseremmer als onderdeel van DMG-therapeutische strategieën. Het onderzoek, "Ataxia-telangiectasia mutated (Atm) disruption sensitizes spatially-directed H3.3K27M/TP53 diffuse midline gliomas to radiation therapy", is een van de eerste wetenschappelijke preprints die klantgegenereerde data bevat met behulp van het Xenium In Situ platform van 10x Genomics.

De high-plex, hoge-resolutie single cell spatial mapping van Xenium lag aan de basis van veel belangrijke conclusies in dit onderzoek, waaronder het onthullen van belangrijke transcriptomische veranderingen, de rol van specifieke tumorcompartimenten, belangrijke celcommunicatiewegen en de mechanismen waarmee belangrijke genen functioneren binnen de therapeutische respons. Onderzoekers die het onderzoek uitvoerden, analyseerden formeel gefixeerde paraffine-ingebedde weefselsecties van een hersentumormodel van muizen dat de veel voorkomende menselijke DMG genetische drivers nabootst en om de moleculaire en cellulaire mechanismen te onderzoeken die de werkzaamheid of resistentie tegen bestraling in deze tumoren bepalen. Het onderzoek richtte zich met name op de rol die het verlies van Atm, dat codeert voor een eiwit dat verantwoordelijk is voor de cellulaire respons op dubbelstrengs DNA-schade, speelt in de respons op behandeling.

De auteurs begonnen met het genereren van verschillende DMG muismodellen en het identificeren van de omstandigheden waaronder het verlies van Atm of farmacologische remming met de hersenpenetrerende ATM-remmer AZD1390 ertoe leidt dat tumoren een verhoogde gevoeligheid voor bestraling vertonen. Nadat deze genetische experimenten het verlies van de tumorsuppressor p53 aanwezen als de belangrijkste oorzaak van de door Atm-verlies gemedieerde gevoeligheid voor straling, gebruikten de onderzoekers het vooraf ontworpen Xenium Mouse Brain Gene Expression Panel om belangrijke celtypes in de hersenen te profileren en ontwierpen ze een aangepast add-on panel om DMG-specifieke markers te onderzoeken. De combinatie van de vooraf ontworpen en aangepaste panels stelde de onderzoekers in staat om compartimentspecifieke genexpressieveranderingen van 298 doelwitten te profileren met een resolutie van één cel.

Bestraling bleek differentiële expressie te veroorzaken in celcyclusregulatoren en celfateregulerende transcriptiefactoren, terwijl de combinatie van bestraling en Atm-verlies ook invloed had opemaphorine-genen, die eerder betrokken zijn geweest bij glioma-proliferatie en -uitbreiding. De onderzoekers schatten vervolgens de afstanden tussen tumorcellen en andere celtypen, waaruit bleek dat neoplastische tumorcellen zich dichter bij bepaalde immuuncellen bevonden als gevolg van Atm-verlies of bestraling, maar dat dit effect het meest uitgesproken was in hersenen die met Atm-null bestraald waren. Aanvullende analyses van de Xenium-gegevens onthulden een complexe wisselwerking tussen p21-status, een downstream target van p53, en Atm-gemedieerde radiosensitiviteit, waardoor de auteurs het belang benadrukten van het in overweging nemen van de p21-status van een diermodel of patiënt voor klinische studies met ATM-remmers.