Bicycle Therapeutics heeft aangekondigd klinische updates te geven voor BT8009, BT7480 en BT5528, en een overzicht te geven van de strategie van het bedrijf en de mogelijkheden in de pijplijn. Het bedrijf zal ook de brede mogelijkheden van de nieuwe Bicycle-platformtechnologie belichten. Bicycle Therapeutics werkt aan twee klinische programma's, BT8009 en BT7480, gericht tegen Nectin-4, een goed gevalideerd tumorantigen met verhoogde expressieniveaus in meerdere tumortypes.

BT8009 is een Nectin-4 Bicycle toxineconjugaat (BTC®) dat ontworpen is om de aanzienlijke toxiciteit te overwinnen die geassocieerd wordt met andere toxineconjugaatbenaderingen. In de lopende Fase 1/2 Duravelo-1 studie met zwaar voorbehandelde patiënten, toonde BT8009: Een veelbelovend responsprofiel met een objectief responspercentage (ORR) van 38% bij 26 patiënten met uitgezaaide urotheliale kanker (mUC) die wekelijks 5 mg/m2 kregen en die niet waren behandeld met enfortumab vedotin (EV-naïef), en een mediane duur van de respons (mDOR) van 11,1 maanden bij 10 patiënten met 5 responders die nog steeds op therapie zijn. Dit omvat 1 complete respons, 7 partiële responsen en 2 onbevestigde responsen.

Bemoedigende eerste gegevens bij andere kankers zoals ovariumkanker, triple-negatieve borstkanker (TNBC) en niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die verdere uitbreiding buiten mUC ondersteunen. Een opkomend gedifferentieerd veiligheidsprofiel bij 113 patiënten met verschillende kankertypes die wekelijks 5 mg/m2 kregen, waarbij behandelingsgerelateerde bijwerkingen voornamelijk laag in frequentie en ernst waren. Interessante bijwerkingen zoals oogaandoeningen, perifere neuropathie en huidreacties waren laag in frequentie en ernst.

Belangrijk is dat de behandelingsgerelateerde perifere neuropathie laaggradig en vaak omkeerbaar was, waaronder nul gevallen van ernstige (= graad 3) perifere sensorische neuropathie (schade aan de zenuwen die sensaties zoals pijn naar de hersenen overbrengen). In 34 EV-naïeve mUC-patiënten waren behandelingsgerelateerde bijwerkingen en belangrijke bijwerkingen ook laag, vergelijkbaar met de totale veiligheidspopulatie van 5 mg/m2 per week. Er waren nul gevallen van ernstige (=Graad 3) oogaandoeningen, perifere neuropathie of huidreacties.

Bij 7 zwaar voorbehandelde mUC-patiënten die BT8009 5 mg/m2 per week kregen in combinatie met pembrolizumab, werd een aanvaardbaar verdraagbaarheidsprofiel waargenomen met beperkte ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen, waaronder nul gevallen van ernstige (=Graad 3) oogaandoeningen, perifere neuropathie of huidreacties. Bicycle Therapeutics is van plan om de Fase 2/3 Duravelo-2 registratiestudie van BT8009 bij patiënten met mUC in het eerste kwartaal van 2024 te starten en is van plan om de Fase 1/2 Duravelo-1 open-labelstudie bij meerdere kankers te voltooien. BT7480 is een Nectin-4 gerichte CD137-agonist die is ontworpen om de toxiciteit van immuunagonisten te overwinnen en het immuunsysteem te activeren in tumoren die Nectin-4 tot expressie brengen.

De klinische ontwikkeling werd geleid door veiligheidsoverwegingen die werden waargenomen bij de eerste generatie CD137-agonisten, de nieuwigheid van de Bicycle®-platformtechnologie en het Project Optimus-initiatief van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). In een Fase 1 klinische studie toonde BT7480: Bij 33 patiënten die werden toegewezen om één van de 9 verschillende doses BT7480 te ontvangen, een opkomend gedifferentieerd veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel met een laag aantal ernstige ongewenste voorvallen. De meerderheid van de onderzochte patiënten had tumoren die Nectin-4 en CD137 tot expressie brachten.

Twee onbevestigde partiële responsen bij zwaar voorbehandelde patiënten met baarmoederhalskanker. Drie keer verlengde stabiele ziekte (=7 maanden) in NSCLC en anale kanker. Bicycle Therapeutics zal doorgaan met het definiëren van de aanbevolen Fase 2-dosis (of maximale dosis) en het dosisbereik voor BT7480, met het oog op het inschrijven van combinatiecohorten met checkpointremmers in 2024.

Deze gegevens zullen de basis vormen voor het ontwerp van een Fase 2-studie die een mogelijke versnelde goedkeuring van BT7480 zou kunnen ondersteunen. BT5528is een EphA2 BTC®, ontworpen om de aanzienlijke toxiciteit te overwinnen die gepaard gaat met andere toxineconjugaatbenaderingen die geen succes hebben gehad. In een lopend Fase 1/2 klinisch onderzoek waaraan patiënten met verschillende vaste tumoren deelnemen, toonde BT5528: Bij 109 patiënten een aanvaardbaar opkomend verdraagbaarheidsprofiel met weinig ernstige bijwerkingen.

Dit werd ook gezien bij 74 patiënten die om de week 6,5 mg/m2 kregen, de dosis die wordt onderzocht bij verschillende tumoren in de uitbreidingscohorten. Belangrijk is dat, in tegenstelling tot andere EphA2-gerichte middelen, geen bloedingsincidenten werden waargenomen bij patiënten die behandeld werden met BT5528 bij welke dosis dan ook. Bemoedigende vroege activiteit in mUC met een ORR van 39% in 18 patiënten die om de week 6,5 mg/m2, 8,5 mg/m2 of 10 mg/m2 kregen, en een mDOR van 4 maanden in 7 patiënten met één responder nog steeds op therapie.

Dit omvat 6 partiële responsen en 1 onbevestigde respons. Bemoedigende opkomende gegevens in andere kankers zoals ovariumkanker, maag/maag-darmkanker en hoofd-halskanker die informatie geven over de strategie voor dosisoptimalisatie en verdere ontwikkeling.