Acurx Pharmaceuticals, Inc. kondigde aan dat de resultaten van de ibezapolstat (IBZ) Fase 2 klinische studie bij patiënten met C. difficile Infectie (CDI) werden gepresenteerd op het 17e tweejaarlijkse congres van de Anaerobe Society of the Americas op 11 juli, dat werd gehouden aan de Universiteit van Michigan, Ann Arbor, van 8 tot 11 juli 2024. Taryn A. Eubank, PharmD, BCIDP, Research Assistant Professor, University of Houston College of Pharmacy gaf een mondelinge presentatie getiteld: Clinical Efficacy of Ibezapolstat in CDI: Results from Phase 2 trials. Acurx heeft eerder aangekondigd dat het een succesvolle FDA End-of-Phase 2 Meeting en Phase 3 Readiness had voor ibezapolstat voor de behandeling van C. difficile-infectie.

Er werd een overeenkomst bereikt met de FDA over de belangrijkste elementen om verder te gaan met het internationale Fase 3 klinische studieprogramma. Er werd ook overeenstemming bereikt met de FDA over het volledige niet-klinische en klinische ontwikkelingsplan voor het indienen van een New Drug Application (NDA) voor goedkeuring op de markt. De planning gaat door om ibezapolstat door te laten stromen naar internationale Fase 3 klinische studies voor de behandeling van C. difficile Infection (CDI).

Acurx bereidt zich nu ook voor op het indienen van verzoeken om richtlijnen voor het starten van klinische studies in de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, Japan en Canada. Over de Anaerobe Society of the Americas: De Anaerobe Society of the Americas werd opgericht in 1992 en is een internationale organisatie die de studie en toepassing van kennis over anaerobe bacteriologie promoot. De belangrijkste activiteit van de vereniging is het organiseren van het tweejaarlijkse Anaerobe Congres voor onderzoekers, clinici en laboratoriumwetenschappers van over de hele wereld om deel te nemen aan presentaties, uitwisselingen en dialogen met betrekking tot anaeroben.

Het afgeronde multicenter, open-label segment met één arm (Fase 2a) werd gevolgd door een dubbelblind, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, niet-inferieur segment (Fase 2b) op 28 locaties van klinisch onderzoek in de VS die samen het Fase 2 klinisch onderzoek vormen. Deze klinische studie van Fase 2 was ontworpen om de klinische werkzaamheid van ibezapolstat bij de behandeling van CDI te evalueren, inclusief farmacokinetiek en veranderingen in het microbioom ten opzichte van de uitgangswaarde, en om verder te testen op anti-recidief microbioom eigenschappen die werden waargenomen in de Fase 2a studie, inclusief de behandelingsgerelateerde veranderingen in alfadiversiteit en bacteriële overvloed en effecten op galzuurmetabolisme. De belangrijkste elementen voor de twee Fase 3, niet-inferioritaire, pivotale studies werden bevestigd en omvatten overeenstemming over het protocolontwerp, de patiëntenpopulatie, primaire en secundaire eindpunten en de grootte van de veiligheidsdatabase van de registratie.

Op basis van aanbevelingen van de FDA en in afwachting van een wetenschappelijke adviesbijeenkomst van de EMA, zal de primaire werkzaamheidsanalyse worden uitgevoerd met gebruikmaking van een gemodificeerde Intent-To-Treat (mITT) populatie in overeenstemming met de vereisten van de EMA. Dit zal resulteren in een geschatte 450 proefpersonen in de mITT-populatie, gerandomiseerd in een ratio van 1:1 naar ofwel ibezapolstat ofwel standaard vancomycine, die ingeschreven zullen worden in de initiële Fase 3-studie. De proefopzet maakt niet alleen de bepaling mogelijk van het vermogen van ibezapolstat om klinische genezing van CDI te bereiken, zoals gemeten 2 dagen na 10 dagen orale behandeling, maar omvat ook de beoordeling van het potentiële effect van ibezapolstat op de vermindering van het opnieuw optreden van CDI in de doelpopulatie.

Als wordt aangetoond dat ibezapolstat niet inferieur is aan vancomycine, zal verdere analyse worden uitgevoerd om superioriteit te testen. Het voltooide Fase 2a segment van deze studie was een open-label cohort van maximaal 20 proefpersonen van studiecentra in de Verenigde Staten. In dit cohort werden 10 patiënten met diarree veroorzaakt door C. difficile behandeld met ibezapolstat 450 mg oraal, tweemaal daags gedurende 10 dagen.

Alle patiënten werden gedurende 28 ± 2 dagen gevolgd voor recidief. Volgens het protocol, nadat 10 patiënten van de verwachte 20 patiënten in Fase 2a de behandeling hadden voltooid (100% genezen infectie aan het einde van de behandeling), beoordeelde de Trial Oversight Committee de veiligheid en verdraagbaarheid en deed de aanbeveling om de Fase 2a-studie vroegtijdig te beëindigen en over te gaan naar het Fase 2b-segment. De wetenschappelijke adviesraad van het bedrijf was het eens met deze aanbeveling.

In het nu voltooide Fase 2b studiesegment werden 32 patiënten met CDI ingeschreven en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel ibezapolstat 450 mg om de 12 uur of vancomycine 125 mg oraal om de 6 uur, in elk geval gedurende 10 dagen en gevolgd gedurende 28 ± 2 dagen na het einde van de behandeling voor terugkeer van CDI. De twee behandelingen waren identiek qua uiterlijk, doseringstijden en aantal toegediende capsules om de blindering te behouden. Ibezapolstat werd goed verdragen, met drie patiënten die elk één lichte bijwerking ondervonden die door de geblindeerde onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd werd beoordeeld.

Alle drie voorvallen waren gastro-intestinaal van aard en verdwenen zonder behandeling. Er waren geen geneesmiddel-gerelateerde terugtrekkingen van de behandeling of geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige bijwerkingen of andere veiligheidsbevindingen die aanleiding gaven tot bezorgdheid. In de Fase 2b vancomycine controle-arm ervoeren 14 van de 14 patiënten klinische genezing.

Het Fase 2b klinische studiesegment werd wegens succes stopgezet. Het bedrijf nam deze beslissing in overleg met zijn medische en wetenschappelijke adviseurs en statistici op basis van waargenomen geblindeerde gegevens en andere factoren, waaronder de kosten om klinische proefsites te behouden en de trage inschrijving als gevolg van COVID-19 en de nasleep ervan. Het bedrijf had vastgesteld dat de studie presteerde zoals verwacht voor beide behandelingen, ibezapolstat en het controleantibioticum vancomycine (een standaardbehandeling voor patiënten met CDI), met hoge percentages klinische genezing in de hele studie.

De Fase 2b-studie was oorspronkelijk ontworpen als een non-inferioriteitsstudie (NI-studie) en werd later gewijzigd om een tussentijdse werkzaamheidsanalyse op te nemen met beoordeling door een Independent Data Monitoring Committee (IDMC). De beslissing om de studie vroegtijdig te beëindigen op basis van geblindeerde klinische observaties maakte een tussentijdse analyse, beoordeling door een IDMC en NI-beoordeling overbodig. Het bedrijf heeft in overleg met zijn klinische en statistische experts vastgesteld dat het presenteren van klinische genezingspercentages voor het primaire werkzaamheidseindpunt de meest geschikte weergave is voor de klinische activiteit van ibezapolstat bij de behandeling van CDI.

In de klinische studie van Fase 2 zal het bedrijf ook de farmacokinetiek (PK) en veranderingen in het microbioom evalueren en testen op antirecidieve microbioomeigenschappen, waaronder de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in alfadiversiteit en bacteriële overvloed, met name overgroei van gezonde darmmicrobiota Actinobacteria en Firmicute phylum soorten tijdens en na de therapie. Fase 2-gegevens toonden aan dat C. difficile in de dikke darm op de derde dag van de behandeling met ibezapolstat volledig was uitgeroeid en dat de gezonde darmmicrobiota, Actinobacteriën en Firmicute-fyla tijdens en na de behandeling sterk waren gegroeid.