Alnylam Pharmaceuticals, Inc. kondigt aan dat de resultaten van de APOLLO-B Fase 3 studie van het onderzoek naar patisiran bij patiënten met de cardiomyopathie van door transthyretine gemedieerde (ATTR) amyloïdose online zijn gepubliceerd in de New England Journal of Medicine (NEJM). De gegevens uit de APOLLO-B Fase 3 studiepublicatie tonen aan dat patisiran, een RNAi-therapeuticum gericht tegen transthyretine (TTR), de functionele capaciteit, gezondheidsstatus en levenskwaliteit na 12 maanden wist te behouden in vergelijking met placebo. Daarnaast liet de behandeling met patisiran gunstige effecten zien op biomarkers van cardiale stress en schade en op metingen van cardiale structuur en functie.

Het volledige manuscript, getiteld "Patisiran Treatment in Patients with Transthyretin Cardiac Amyloidosis", zal verschijnen in het nummer van 26 oktober 2023 van NEJM. Het APOLLO-B Fase 3 onderzoek behaalde het primaire eindpunt na 12 maanden, waarbij patisiran een significant verschil aantoonde in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in functionele capaciteit in vergelijking met placebo, zoals gemeten door de 6-Minuten Looptest (6-MWT).

Het onderzoek voldeed ook aan het eerste secundaire eindpunt, waarbij patisiran een significant verschil aantoonde in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in gezondheidsstatus en levenskwaliteit in vergelijking met placebo, zoals gemeten door de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary (KCCQ-OS) score. Voor het samengestelde eindpunt van sterfte door alle oorzaken, frequentie van cardiovasculaire voorvallen en verandering vanaf de uitgangswaarde in 6-MWT over 12 maanden vergeleken met placebo, was de winratio in het voordeel van patisiran, maar bereikte geen statistische significantie. Enkele verkennende eindpunten in APOLLO-B waren veranderingen in cardiale biomarkers NT-proBNP, een maat voor cardiale stress, en Troponine I, een maat voor cardiale schade, evenals echocardiografische metingen van cardiale structuur en functie.

Na 12 maanden was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in NT-proBNP- en Troponine I-niveaus in het voordeel van patisiran vergeleken met placebo, en verschillen tussen patisiran en placebo in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de globale longitudinale rek van de linkerventrikel (LV), een maat voor de systolische functie, LV-massa en LV-slagvolume waren in het voordeel van patisiran. Aanvullende bevindingen in de NEJM-publicatie waren afkomstig van een post-hocanalyse van het primaire eindpunt waarbij patiënten werden geëvalueerd die op de basislijn geen beperkingen hadden bij het lopen als gevolg van neuropathie (polyneuropathy disability score [PND] van 0; N=205). De resultaten waren consistent met die van de primaire analyse, wat suggereert dat het behandelingseffect van patisiran op 6-MWT niet het gevolg was van effecten op polyneuropathie.

Patisiran liet een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel zien in het APOLLO-B fase 3 onderzoek, waaronder geen cardiale veiligheidsproblemen ten opzichte van placebo, gedurende 12 maanden. De meeste ongewenste voorvallen (AE's) waren mild of matig ernstig. Bijwerkingen die bij 5% of meer van de patiënten in de patisiran-groep optraden en ten minste 3% vaker werden waargenomen in de patisiran-groep waren onder andere infusiegerelateerde reacties (12% vs.

9%), artralgie (8% vs. 4%) en spierkramp (7% vs. 2%).

In de veiligheidsanalyse werden 5 sterfgevallen (3%) waargenomen bij met patisiran behandelde patiënten, waarvan er geen als gerelateerd aan het studiegeneesmiddel werd beschouwd, en 8 sterfgevallen (4%) in de placebogroep. Na voltooiing van de dosering in de dubbelblinde periode van 12 maanden, kwamen patiënten in aanmerking om zich in te schrijven voor een open-labelverlengingsperiode (OLE) van 36 maanden om patisiran doorlopend te ontvangen.Resultaten van een tussentijdse analyse van de lopende OLE-periode van de APOLLO-B fase 3-studie werden onlangs gepresenteerd op de Heart Failure Society of America (HFSA) Annual Scientific Meeting (ASM) 2023, waarbij het aanhoudende behandeleffect van patisiran op de functionele status en gezondheidsstatus en levenskwaliteit werd aangetoond, evenals op cardiale biomarkers, gedurende 24 maanden. Patisiran is de gevestigde naam voor ONPATTRO®, dat momenteel is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van de polyneuropathie van erfelijke ATTR (hATTR) amyloïdose bij volwassenen.

Het bedrijf heeft onlangs aangekondigd dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een CRL heeft uitgegeven als reactie op de sNDA voor patisiran voor de behandeling van de cardiomyopathie van ATTR amyloïdose, waarin wordt aangegeven dat de klinische betekenis van de behandelingseffecten van patisiran voor de cardiomyopathie van ATTR amyloïdose niet is vastgesteld en dat de sNDA voor patisiran daarom niet in zijn huidige vorm kan worden goedgekeurd. De CRL heeft geen betrekking op, en heeft geen invloed op, de commerciële beschikbaarheid van ONPATTRO in de VS of in andere landen waar het eerder is goedgekeurd voor de behandeling van de polyneuropathie van hATTR amyloïdose bij volwassenen.