Alnylam Pharmaceuticals, Inc. kondigde aan dat de KARDIA-2 Fase 2 studie van zilebesiran, een RNAi-therapeuticum gericht op in de lever uitgedrukt angiotensinogeen (AGT) dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van hypertensie, aan het primaire eindpunt voldeed en aantoonde dat zilebesiran resulteerde in klinisch en statistisch significante additieve, placebogecorrigeerde verlagingen van de 24-uurs gemiddelde systolische bloeddruk (SBP) op maand 3, zoals gemeten door ambulante bloeddrukmonitoring (ABPM) in elk van drie onafhankelijke patiëntencohorten die de gestandaardiseerde achtergrondtherapieën kregen van ofwel een thiazide-achtig diureticum (indapamide), calciumkanaalblokker (amlodipine) of angiotensinereceptorblokker (olmesartan). Zilebesiran toonde een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel aan wanneer het werd toegevoegd aan deze standaard antihypertensiva. Het bedrijf is van mening dat deze bevindingen verdere ontwikkeling ondersteunen.

De KARDIA-2 Fase 2 studie is een gerandomiseerd, dubbelblind (DB), placebogecontroleerd onderzoek dat is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van zilebesiran te evalueren, indien toegevoegd aan standaard antihypertensiva, bij volwassenen met lichte tot matige hypertensie. Aan dit wereldwijde, multicenter onderzoek namen 672 volwassenen met hypertensie deel. Patiënten die aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria voldeden tijdens een screeningsperiode, werden eerst gerandomiseerd in drie verschillende cohorten om open-label therapie te krijgen met olmesartan, amlodipine of indapamide als hun protocol-specifieke achtergrond antihypertensieve medicatie gedurende een inloopperiode van ten minste vier weken.

Na de inloopperiode werden in aanmerking komende patiënten 1:1 gerandomiseerd om 600 mg zilebesiran of placebo te ontvangen naast hun protocol-specifieke antihypertensieve achtergrondmedicatie gedurende zes maanden. Het primaire eindpunt is de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de gemiddelde SBP in maand 3, beoordeeld met 24-uurs ABPM. Bijkomende eindpunten zijn onder andere de verandering in 24-uurs gemiddelde SBP na zes maanden behandeling beoordeeld door ABPM, verandering in SBP op kantoor op maand 3 en maand 6, en verandering in diastolische bloeddruk (DBP) gemeten door ABPM en bloeddruk op kantoor op maand 3 en maand 6. De veiligheid zal gedurende het onderzoek worden beoordeeld.

Alnylam en Roche kondigden ook de start aan van de wereldwijde KARDIA-3 (NCT06272487) Fase 2-studie, een gerandomiseerde, DB-, placebogecontroleerde, multicenterstudie ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van zilebesiran gebruikt als add-on therapie bij volwassen patiënten met een hoog cardiovasculair risico en ongecontroleerde hypertensie ondanks behandeling met twee tot vier standaard antihypertensiva. Patiënten met geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) =45 ml/min/1,73m2 worden opgenomen in cohort A, en patiënten met eGFR 30 tot < 45 ml/min/1,73m2 worden opgenomen in cohort B. Patiënten die na de screeningsperiode aan alle inclusiecriteria en aan geen enkele exclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd om 300 of 600 mg zilebesiran of placebo te ontvangen in cohort A op dag 1, of 150, 300 of 600 mg zilebesiran of placebo in cohort B op dag 1 van een 6 maanden durende DB-behandelingsperiode als add-on therapie bij hun antihypertensiva op de achtergrond. Na de DB-behandelingsperiode van 6 maanden gaan de patiënten naar de veiligheidsfollow-upperiode van 6 maanden.

Het primaire eindpunt is de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 3 in de gemiddelde zittende SBP op kantoor. Bijkomende eindpunten zijn de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 3 in de gemiddelde SBP per 24 uur beoordeeld door ABPM, de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 6 in de gemiddelde SBP per 24 uur beoordeeld door ABPM en in de gemiddelde SBP per 24 uur beoordeeld door ABPM. De veiligheid zal gedurende het onderzoek worden beoordeeld.