Alnylam Pharmaceuticals, Inc. kondigde positieve resultaten aan van de KARDIA-2 Fase 2 studie die de werkzaamheid en veiligheid evalueert van een enkele subcutane dosis zilebesiran wanneer deze wordt toegevoegd aan een van de drie standaard antihypertensiva, waaronder een thiazide-achtig diureticum (indapamide), calciumkanaalblokker (amlodipine) of angiotensinereceptorblokker (olmesartan). Zilebesiran is een RNAi-therapeuticum dat zich richt op in de lever tot expressie komend angiotensinogeen (AGT) en wordt ontwikkeld voor de behandeling van hoge bloeddruk met de mogelijkheid van tweejaarlijkse dosering. De resultaten werden gepresenteerd als een laat klinisch onderzoek tijdens de 2024 American College of Cardiology (ACC) Annual Scientific Session.

Het bedrijf kondigde eerder positieve topline resultaten aan van de KARDIA-2 studie in maart 2024. De KARDIA-2 studie bereikte het primaire eindpunt en toonde klinisch en statistisch significante additieve, placebo-gecorrigeerde verlagingen tot 12,1 mmHg van de 24-uurs gemiddelde systolische bloeddruk (SBP), gemeten met ambulante bloeddrukbewaking (ABPM), wanneer zilebesiran werd toegevoegd aan een thiazide-achtig diureticum, calciumkanaalblokker of angiotensinereceptorblokker, onafhankelijk gemeten op maand 3. De studie behaalde het belangrijkste secundaire eindpunt. Het onderzoek behaalde het belangrijkste secundaire eindpunt dat werd geëvalueerd op maand 3, waarbij klinisch significante additieve reducties in SBP op kantoor werden aangetoond in alle drie onafhankelijke cohorten. Op maand 6 toonde zilebesiran klinisch significante en aanhoudende, placebogecorrigeerde, tijdgecorrigeerde verlagingen van de SBP in de praktijk wanneer het werd toegevoegd aan indapamide, amlodipine en olmesartan, ondanks de toevoeging van reddingsantihypertensiva op maand 3. Bovendien resulteerde zilebesiran in klinisch significante, placebogecorrigeerde, tijdgecorrigeerde verlagingen van de 24-uurs gemiddelde SBP, beoordeeld met ABPM, wanneer het werd toegevoegd aan indapamide en amlodipine, aanhoudend tot maand 6. Een niet-statistisch significant resultaat werd behaald met zilebesiran. Er werd een niet-statistisch significant resultaat waargenomen toen zilebesiran werd toegevoegd aan de maximumdosis olmesartan bij evaluatie van de tijdgecorrigeerde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in 24-uurs gemiddelde SBP, beoordeeld met ABPM op maand 6. Het laatste belangrijke secundaire eindpunt evalueerde het percentage patiënten met een 24-uurs gemiddelde SBP beoordeeld door ABPM < 130 mmHg en/of verlaging =20 mmHg zonder reddingsmedicatie tegen hoge bloeddruk op maand 6. Zoals beschreven in het studieprotocol mochten alle patiënten na drie maanden behandeling naar behoefte reddingsmedicatie tegen hoge bloeddruk krijgen op basis van de criteria voor reddingsrespons.

In alle cohorten had een hoger percentage van de met placebo behandelde patiënten behandeling met antihypertensiva nodig in vergelijking met de met zilebesiran behandelde patiënten. Bovendien was de kans dat aan de SBP-responscriteria werd voldaan significant hoger met zilebesiran in de indapamide- en amlodipinecohorten, vergeleken met placebo. De meeste laboratoriumafwijkingen van belang waren mild, traden op in de eerste drie maanden van de behandeling en verdwenen bij herhaalde metingen binnen één tot twee weken zonder interventie.

Er werden geen sterfgevallen gemeld en er waren geen bijwerkingen die leidden tot stopzetting van het onderzoek tijdens de zes maanden durende dubbelblinde periode. Het KARDIA-2 fase 2 onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat is ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van zilebesiran te evalueren, indien toegevoegd aan standaard antihypertensiva, bij volwassenen met lichte tot matige hypertensie. Aan dit wereldwijde, multicenter onderzoek namen 672 volwassenen met hypertensie deel.

Patiënten die tijdens een screeningsperiode aan alle inclusiecriteria en aan geen enkele exclusiecriteria voldeden, werden eerst gerandomiseerd in drie verschillende cohorten om gedurende een inloopperiode van ten minste vier weken open-label therapie te krijgen met indapamide, amlodipine of olmesartan als hun protocol-specifieke antihypertensieve achtergrondmedicatie. Na de inloopperiode werden in aanmerking komende patiënten met een verhoogde SBP 1:1 gerandomiseerd om gedurende zes maanden een enkele dosis van 600 mg zilebesiran of placebo te ontvangen naast hun protocol-specifieke antihypertensieve achtergrondmedicatie.