Aridis Pharmaceuticals, Inc. heeft top-line resultaten aangekondigd van de AR-301-002 Fase 3 studie, die de superioriteit evalueert van het adjunctieve gebruik van de onderzoeksmonoklonale antilichaamkandidaat AR-301 met standaard zorgantibiotica (SOC) versus SOC-antibiotica alleen, voor de behandeling van VAP veroorzaakt door de Gram-positieve bacterie Staphylococcus aureus (S. aureus). AR-301-002, de eerste van twee geplande fase 3-studies, nam 174 mechanisch beademde intensive care unit (ICU) patiënten aan die waarschijnlijk longontsteking hadden die werd veroorzaakt door S. aureus, waarbij 120 van deze patiënten uiteindelijk voldeden aan de criteria van S. aureus als overheersende oorzaak van longontsteking (microbiologisch evalueerbare volledige analyseset [micro-FAS]), die werden geëvalueerd op werkzaamheid. De COVID-19 pandemie en het daaropvolgende conflict in Oost-Europa beperkten de inschrijving van patiënten ten opzichte van de oorspronkelijke beoogde steekproefgrootte van 240.

Belangrijkste bevindingen: Primaire uitkomstmaten van werkzaamheid vergeleken klinische genezing van AR-301 + SOC versus SOC alleen op dag 21 na de behandeling: Een verbetering van het klinische genezingspercentage (of absolute werkzaamheid) van =10% (door veel belangrijke opinieleiders beschouwd als een klinisch zinvolle verbetering) werd waargenomen bij aanvullend gebruik van AR-301. Met de beperkte steekproefgrootte die werd geëvalueerd, werd echter geen statistische significantie bereikt voor het primaire eindpunt van het klinische genezingspercentage op dag 21 in vergelijking met antibiotica alleen.

Klinische genezing op dag 21 was 68,9% (42/61 patiënten) voor AR-301 + SOC versus 57,6% (34/59) voor SOC alleen, (verschil in werkzaamheid of absolute werkzaamheid: 11,3%, [p= 0,23]). In de voorgespecificeerde oudere populatie van 65+ jaar was de absolute werkzaamheid (verbetering van het klinische genezingspercentage) op dag 21 verhoogd tot 34% (p= 0,057), en tot 38% op dag 28 (p= 0,025). De toename van de absolute werkzaamheid werd voornamelijk veroorzaakt door de lagere werkzaamheid van SOC-antibiotica bij oudere volwassenen van 65+ jaar in vergelijking met volwassenen jonger dan 65 jaar (30% vs.

75%, respectievelijk). Bij de patiënten met meticillineresistente S. aureus (MRSA) was de absolute werkzaamheid 28% hoger dan bij SOC alleen (p=0,774). De toename in absolute werkzaamheid werd ook voornamelijk veroorzaakt door de lagere werkzaamheid van SOC-antibiotica bij MRSA-patiënten in vergelijking met methicillinegevoelige S. aureus (MSSA)-patiënten (38% vs.

63%, respectievelijk). Behandeling met AR-301 werd in verband gebracht met verminderde trends in belangrijke secundaire uitkomstmaten van duur van ziekenhuisopname (mediaan 19 vs. 28 dagen, verschil: 9 dagen) tijd op de ICU (mediaan 13 vs.

20 dagen, verschil: 7 dagen) en dagen mechanische beademing (mediaan 6 vs. 8 dagen, verschil: 2 dagen). Er werden consistente positieve werkzaamheidstrends waargenomen ten gunste van AR-301 behandeling in andere belangrijke secundaire werkzaamheidsuitkomsten (bijv. klinische genezing op dag 7, 14, 28).

Primaire uitkomstmaten van veiligheid en verdraagbaarheid van AR-301 werden bereikt. De intraveneuze (IV) infusie van AR-301 werd goed verdragen. Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die tijdens de 28-daagse studieperiode werden gerapporteerd voor de enkele IV-infuus waren vergelijkbaar voor de actieve en placebo-behandelingsgroepen, waarbij geen enkele bijwerking als geneesmiddelgerelateerd werd beschouwd.

Geen van de sterfgevallen in het onderzoek werd door de geblindeerde onderzoekers als geneesmiddelgerelateerd beschouwd. De onafhankelijke niet-geblindeerde Data Safety Monitoring Board (DSMB) uitte ook geen veiligheidsbezwaren. De all-cause sterftecijfers bij alle patiënten waren AR-301: 23,6% (21/89) vs.

SOC: 18,8% (16/85) (p=0,367); deze sterfgevallen werden voornamelijk geassocieerd met de onderliggende aandoeningen van de patiënten waardoor de patiënt op de IC kwam. De all-cause mortaliteit in de evalueerbare microFAS populatie was vergelijkbaar tussen de AR-301 23,0% (14/61) en placebo 23,7% (14/59) groepen (p=0,830). De mortaliteit als gevolg van pneumonie was: AR-301 1,6% (1/61) vs SOC 5,0% (3/59) groepen onder de populatie met bevestigde S. aureus pneumonie (p=n.s.).

AR-301-002 is de eerste van twee geplande fase 3-studies die de werkzaamheid en veiligheid van AR-301 evalueren voor de bijkomende behandeling van longontsteking veroorzaakt door S. aureus bij mechanisch geventileerde gehospitaliseerde patiënten. Aridis is van plan een tweede fase 3-studie te starten na bespreking van de huidige studieresultaten met de regelgevende instanties, waaronder de Amerikaanse FDA en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Het bedrijf is ook van plan om de studieresultaten voor te stellen op een toekomstige wetenschappelijke conferentie.

Over AR-301-002 Fase 3 Studie: AR-301-002 is de eerste van twee geplande fase 3-studies die de werkzaamheid en veiligheid van AR-301 evalueren voor de aanvullende behandeling van VAP veroorzaakt door S. aureus. De studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, superioriteitsstudie met als primair eindpunt klinische genezing van pneumonie gemeten op dag 21 na de behandeling. Een totaal van 152 klinische locaties in 20 landen nam deel aan de studie, met inschrijvingen in 45 klinische locaties gedurende 40 maanden.

De COVID-19 pandemie en het daaropvolgende conflict in Oost-Europa beperkten de inschrijving van patiënten tot 174 (het oorspronkelijke doel was 240 ingeschreven patiënten), waarbij 120 van die patiënten uiteindelijk voldeden aan de vooraf gespecificeerde criteria van S. aureus pneumonie (microbiologisch evalueerbare volledige analyseset [micro-FAS]). De proefpersonen in de behandelingsarmen waren vergelijkbaar wat betreft demografische basisgegevens, comorbiditeiten en metingen van de ziekte-ernst. Over AR-301: AR-301 is een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is tegen S. aureus alfa-toxine, een belangrijke virulentiefactor die wordt afgescheiden door zowel methicillineresistente S. aureus (MRSA) als methicilline-gevoelige S. aureus (MSSA).

AR-301 is ontworpen ter bescherming tegen door alfa-toxine gemedieerde vernietiging van gastheercellen, waarbij een functionele immuunrespons van de gastheer behouden blijft. Het werkingsmechanisme van AR-301 is onafhankelijk van het antibioticaresistentieprofiel van S. aureus en het is werkzaam tegen infecties veroorzaakt door zowel MRSA als MSSA. Staphylococcus aureus Ventilatorgeassocieerde Pneumonie (VAP): VAP vormt een ernstige uitdaging in de ziekenhuisomgeving, aangezien de standaardantibiotica ontoereikend worden voor de behandeling van geïnfecteerde patiënten.

In de VS worden jaarlijks ongeveer 251.600 gevallen van in het ziekenhuis opgelopen longontsteking gemeld, veroorzaakt door S. aureus (Decision Resources Group 2016 data base). Deze patiënten lopen doorgaans een hoog sterfterisico, dat nog wordt verergerd door andere levensbedreigende co-morbiditeiten en de toename van antibioticaresistentie. Epidemiologische studies schatten dat de kans op overlijden toegeschreven aan S. aureus varieert van 29% tot 55%.

Bovendien kunnen longontstekingen het verblijf van patiënten op IC's (intensive care units) en het gebruik van mechanische beademing verlengen, waardoor een grote economische last ontstaat voor patiënten, ziekenhuissystemen en betalers. Zo bedragen de IC-zorgkosten voor een beademde pneumoniepatiënt ongeveer 10.000 dollar per dag, en de verblijfsduur op de IC is doorgaans twee keer zo lang als bij een niet-besmette IC-patiënt (Infection Control and Hospital Epidemiology. 2010, vol.

31, blz. 509 515).