Cassava Sciences, Inc. heeft positieve top-line Fase 2 resultaten aangekondigd voor simufilam, zijn orale kandidaat-geneesmiddel voor de ziekte van Alzheimer dementie. Dit was een open-label veiligheidsstudie met verkennende eindpunten voor de werkzaamheid. Aan de studie namen meer dan 200 patiënten deel met milde tot matige Alzheimer (MMSE 16-26).

Deelnemers aan de studie kregen open-label simufilam tabletten van 100 mg tweemaal daags toegediend gedurende 1 jaar of langer. De eindpunten werden gemeten bij baseline (begin van de studie) en maand 12. Alzheimer is een degeneratieve ziekte van de hersenen.

In de milde tot matige stadia van Alzheimer verslechtert de cognitie geleidelijk naarmate de ziekte zijn tol eist. ADAS-Cog scores die minimaal veranderen (of verbeteren) gedurende 1 jaar is een zeer wenselijk resultaat in een klinische studie van milde tot matige Alzheimer. Responsanalyse u baseline tot maand 12: ADAS-Cog scores verbeterden bij 47% van de patiënten; deze groep had een gemiddelde verandering van -4,7 (±3,8) punten (lager is beter).

Bij nog eens 23% van de patiënten ging de ADAS-Cog minder dan 5 punten achteruit; deze groep had een gemiddelde verandering van 2,5 (±1,4) punten. Patiënten met een NPI10-score van nul namen toe van 42% tot 54%, wat wijst op verminderde dementiegerelateerde neuropsychiatrische symptomen. Analyse van eindpunten van werkzaamheid: De effectiviteitsresultaten werden geanalyseerd door een onafhankelijk, extern biostatistisch adviesbureau onder leiding van Suzanne Hendrix, PhD. Het vooraf gespecificeerde primaire effectiviteitseindpunt was verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de ADAS-Cog, een cognitieve schaal die veel wordt gebruikt in klinisch onderzoek naar Alzheimer.

Verkennende eindpunten waren de Mini-Mental State Examination (MMSE) om het ziektestadium door cognitieve achteruitgang te beoordelen; de Neuropsychiatric Inventory (NPI10) om dementiegerelateerd gedrag te beoordelen; en de Geriatric Depression Scale (GDS). De Full Analysis Set (FAS) populatie (N=216) werd gebruikt voor de statistische analyse van effectiviteitseindpunten. De ziekte van Alzheimer is een progressieve ziekte.

De ernst van de ziekte wordt doorgaans beoordeeld aan de hand van de MMSE-score. In deze studie zijn milde patiënten MMSE 21-26; matige patiënten MMSE 16-20. Milde en matige subgroepen vertoonden opmerkelijke verschillen in veranderingen in ADAS-Cog gemiddelde scores, baseline tot maand 12 (lager is beter): In de milde subgroep verbeterden de ADAS-Cog scores, van 15,0 (±6,3) tot 12,6 (±7,8); in de matige subgroep verslechterden de ADAS-Cog scores, van 25,7 (±9,2) tot 30,1 (±13,1).

Veiligheidsgegevens: Simufilam 100 mg tweemaal daags was veilig en werd goed verdragen. Er waren geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen. Drie behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE's) traden op bij 7% of meer van de onderzoekspatiënten: COVID-19 (12%), urineweginfectie (10%) en hoofdpijn (9%).

Gerapporteerde TEAE's zijn gebaseerd op alle onderzoekspatiënten die ten minste één dosis geneesmiddel ontvingen. De drie belangrijkste redenen voor stopzetting waren intrekking van de geïnformeerde toestemming (N=14), bijwerkingen (N=13) en niet-naleving door de patiënt (N=7). Biomarkergegevens: aAlleen voor onderzoeksdoeleinden', niet op veiligheid gerichte, verkennende biomarkers werden geanalyseerd uit cerebrospinaal vocht (CSF) dat werd verzameld bij 25 patiënten in de open-labelstudie die instemden met een lumbaalpunctie bij de uitgangswaarde en opnieuw na 6 maanden behandeling.

CSF-monsters werden blind geanalyseerd door een academische medewerker van de City University of New York (CUNY). Chain of Custody voor klinische gegevens: De locaties van de onderzoekers verzamelden klinische gegevens van de patiënten. De locaties voerden hun klinische gegevens rechtstreeks in een elektronisch systeem voor gegevensvastlegging in dat wordt beheerd door een onafhankelijke, externe verkoper van gegevensbeheer.

De verkoper van gegevensbeheer onderhoudt ook de klinische database. De verkoper van het gegevensbeheer stuurde de klinische database rechtstreeks naar Pentara Corporation, een onafhankelijk, extern adviesbureau dat gespecialiseerd is in complexe statistische analyse van klinische onderzoeksresultaten. Suzanne Hendrix, PhD, CEO van Pentara, heeft >150 peer-reviewed publicaties van klinische onderzoeksresultaten en statistische benaderingen voor klinische proeven, waarvan vele gericht op statistische methodologie voor de ziekte van Alzheimer.

Beperkingen van de studie: De resultaten van de open-label veiligheidsstudie van het bedrijf vormen geen wettelijk bewijs van veiligheid of werkzaamheid voor simufilam bij de ziekte van Alzheimer en mogen niet worden geïnterpreteerd als zodanig. Rigoureus bewijs voor de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen is afkomstig van een of meer grote, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies. De open-labelopzet en omvang van dit onderzoek kunnen leiden tot klinische of statistische vertekening of kunnen resultaten opleveren die geen volledig onderscheid maken tussen medicijneffecten en willekeurige variatie.

Verschillende methoden voor statistische analyse van klinische gegevens uit hetzelfde onderzoek kunnen leiden tot objectief verschillende numerieke resultaten. Deze en andere statistische en klinische kenmerken van de open-labelstudie van het bedrijf voegen complexiteit of beperkingen toe aan de reikwijdte van de interpretatie van de gegevens. Lopende fase 3-studies met Simufilam: Cassava Sciences evalueert momenteel simufilam-tabletten voor de ziekte van Alzheimer dementie in twee fase 3 klinische studies.

Dit zijn gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Voor het fase 3-programma worden in totaal ongeveer 1.750 patiënten met milde tot matige Alzheimer gerekruteerd die ook voldoen aan andere criteria om voor de studie in aanmerking te komen. Beide fase 3-studies hebben een Special Protocol Assessment (SPA) ontvangen van de Amerikaanse Food and Drug Administration.

De Fase 3-studies werven actief Alzheimer-patiënten op meer dan 100 klinische locaties in de Verenigde Staten, Canada, Puerto Rico, Zuid-Korea en Australië. Over Simufilam: Simufilam is Cassava Sciences' eigen, kleine molecule (oraal) kandidaat-geneesmiddel dat de normale vorm en functie van veranderd filamine A (FLNA) eiwit in de hersenen herstelt. Cassava Sciences bezit wereldwijde ontwikkelings- en commerciële rechten op haar onderzoeksprogramma's voor de ziekte van Alzheimer en verwante technologieën, zonder royaltyverplichtingen aan derden.