Geron Corporation kondigt aan dat vijf samenvattingen met betrekking tot imetelstat, een telomeraseremmer van de eerste klasse, zijn geaccepteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de European Hematology Association (EHA) die van 8 tot 11 juni 2023 plaatsvindt in Frankfurt, Duitsland en virtueel. De drie EHA-abstracts over IMerge Fase 3-gegevens breiden uit en bevestigen verder de onderscheidende kwaliteiten van imetelstat die kunnen voorzien in de huidige onvervulde behoeften voor MDS-patiënten met een lager risico in vergelijking met beschikbare behandelingen. Daarnaast werden abstracts ingediend door medewerkers van Geron over een translationele analyse van een subset van IMerge Fase 2-patiënten en preklinische gegevens van imetelstat MF aanvaard voor respectievelijk een mondelinge en een posterpresentatie.

Klinische gegevens van IMerge Fase 3 bij Myelodysplastische Syndromen (MDS) met een lager risico: Abstract #S165: Onafhankelijkheid van continue transfusie met Imetelstat bij zwaar getransfundeerde niet-Del(5q) Myelodysplastische Syndromen met een lager risico die recidiveerden/fractieloos waren voor erytropoësestimulerende middelen in IMerge fase 3. Mondelinge presentatie op 9 juni 2023 in sessie s417, MPN en MDS: Targeting red cells and platelets (14:45-16:00 CEST). Presentator: Uwe Platzbecker, MD, Universitair Ziekenhuis Leipzig. Het abstract meldt top-line resultaten van IMerge Fase 3 met een data cut-off van oktober 2022 voor de primaire analyse en januari 2023 voor =1-yr transfusie-onafhankelijkheid (TI).

Zoals gerapporteerd in januari 2023, toonde imetelstat statistisch significante en klinisch betekenisvolle werkzaamheid met robuuste 8 weken TI, 24 weken TI en 1-jaars TI-percentages. Met 3 maanden extra follow-up bereikte 17,8% (21/178) van de met imetelstat behandelde patiënten versus 1,7% (1/60) van de met placebo behandelde patiënten 1-jaars TI (P = 0,002), wat 63,6% van de 24-weekse TI-responders van imetelstat vertegenwoordigt. De continue TI gedurende meer dan een jaar betekent een aanzienlijke verlichting van transfusiegeassocieerde complicaties voor deze MDS-patiëntenpopulatie met een lager risico.

Zoals gemeld in januari, bereikte 39,8% (47/118) van de met imetelstat behandelde patiënten tegenover 15,0% (9/60) van de met placebo behandelde patiënten het primaire eindpunt van 8 weken TI (P <0,001). Daarnaast was het percentage 8-weekse TI ook significant hoger voor imetelstat-behandelde patiënten versus placebo-behandelde patiënten in alle MDS-subtypes, inclusief in RS-negatieve en RS-positieve patiënten. De mediane TI-duur volgens Kaplan Meier-schattingen (95% CI) was 51,6 (26,9u83,9) weken voor met imetelstat behandelde patiënten versus 13,3 (8,0u24,9) weken voor met placebo behandelde patiënten (P <0,001).

Het belangrijkste secundaire eindpunt van 24 weken TI werd bereikt bij 28,0% (33/118) van de met imetelstat behandelde patiënten versus 3,3% (2/60) van de met placebo behandelde patiënten (P < 0,001). Nieuwe gegevens over reducties van de variant-allel frequentie (VAF) werden ook gerapporteerd in het abstract. Voor vier vaak in MDS gemuteerde genen waren de VAF-reducties groter bij patiënten die werden behandeld met imetelstat dan met placebo: SF3B1 (P < 0,001), TET2 (P = 0,032), DNMT3A (P = 0,019) en ASXL1 (P = NS).

Bovendien correleerde SF3B1 VAF-reductie met een langere TI-duur bij met imetelstat behandelde patiënten (P < 0,001). Deze reducties en correlaties, samen met de duurzame en continue TI die in de studie werden waargenomen, ondersteunen het ziektemodificerende potentieel van imetelstat. De meest voorkomende graad 3/4 bijwerkingen met imetelstat waren trombocytopenie en neutropenie met vergelijkbare percentages van graad =3 bloedingen en infecties waargenomen bij imetelstat en placebo.

Deze cytopenieën waren van korte duur en >80% loste binnen 4 weken op tot graad =2. De samenvatting vermeldde ook dat er geen nieuwe veiligheidssignalen werden geïdentificeerd in de studie. Abstract #S164: Disease Modifying Activity of Imetelstat in Patients with Heavily Transfused Non-Del(5q) Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes Relapsed/Refractory to Erythropoiesis Stimulating Agents in IMerge Phase 3: Oral Presentation on June 11, 2023 in session s448 MDS biology and translational updates (11:30 - 12:45 CEST).

Presentator: Valeria Santini, MD, University of Florence School of Medicine. Zoals vermeld in het abstract is een belangrijk therapeutisch doel bij MDS met een lager risico het veranderen van de ziektebiologie door het uitroeien van kwaadaardige klonen. MDS-initiërende cellen met cytogenetische afwijkingen, gemuteerde allelen of beide ontstaan uit kwaadaardige stam- en progenitorcellen.

SF3B1, betrokken bij RNA splicing, en TET2, betrokken bij DNA methylering, zijn herhaaldelijk gemuteerde genen in MDS met een lager risico, Het meten van verandering in VAF van deze genen wordt gebruikt om ziektelast aan te geven. Van de 178 patiënten die werden ingeschreven in IMerge fase 3, had 22,0% van de met imetelstat behandelde patiënten en 21,7% van de met placebo behandelde patiënten cytogenetische afwijkingen op de basislijn. Cytogenetische respons werd waargenomen bij 34,6% (9/26) van de met imetelstat behandelde patiënten (95% CI=17,2u55,7) versus 15,4% (2/13) van de met placebo behandelde patiënten (95% CI=1,9u45,5).

Bovendien vertoonden met imetelstat behandelde patiënten een hoger percentage =50% VAF-dalingen in SF3B1-, TET2-, DNMT3A- en ASXL1-mutaties in vergelijking met placebo. Imetelstat-behandelde patiënten die 8 weken TI, 24 weken TI en 1 jaar TI bereikten, hadden hogere VAF-dalingen in SF3B1- en TET2-mutaties vergeleken met placebo-behandelde patiënten. Bovendien hadden zowel 8 weken TI als 24 weken TI-responders op imetelstat significant grotere VAF-reducties in SF3B1-mutatie dan niet-responders (P < 0,001, voor beide) op imetelstat.

Belangrijk is dat grotere VAF-reducties in SF3B1-mutatie voor met imetelstat behandelde patiënten significant correleerden met hemoglobinetoename; r=-0,626 (P < 0,001), en langere TI-duur; r=-0,549 (P < 0,001). Het abstract concludeert dat deze gegevens, samen met robuuste percentages van TI die continu en duurzaam zijn in het onderzoek, kunnen wijzen op verbetering van de ineffectieve erytropoëse die kenmerkend is voor MDS met een lager risico met imetelstat en suggereren dat imetelstat de onderliggende biologie van de ziekte bij deze patiënten kan veranderen.