Geron Corporation heeft tijdens de 64e jaarvergadering van de American Society of Hematology de resultaten bekendgemaakt van een mondelinge presentatie over langere follow-upgegevens van de IMerge fase 2-klinische studie met imetelstat, de eerste telomeraseremmer van de onderneming, bij myelodysplastische syndromen met een lager risico. De gegevens in de presentatie richtten zich op de patiënten die meer dan een jaar onafgebroken transfusieonafhankelijkheid bereikten en omvatten hun basiskenmerken, klinische voordelen en waargenomen veiligheidsprofiel. IMerge fase 2 is een open label, single arm studie om de werkzaamheid en veiligheid van imetelstat te beoordelen bij transfusieafhankelijke patiënten met myelodysplastische syndromen met laag of gemiddeld risico-1 (MDS met een lager risico), die hervallen of refractair zijn voor eerdere behandeling met erytropoëse stimulerende middelen (ESA's).

Het primaire eindpunt van de werkzaamheid is 8 weken transfusieonafhankelijkheid (TI), gedefinieerd als het percentage patiënten dat TI van rode bloedcellen bereikt gedurende acht opeenvolgende weken sinds het begin van het onderzoek. Secundaire eindpunten zijn 24 weken TI en de duur van TI. De mondelinge presentatie op ASH beschreef de 29% (11/38) van de patiënten in IMerge Fase 2 die =1 jaar aanhoudende TI bereikten met imetelstat.

De mediane studietijd voor deze patiënten was ongeveer 4,8 jaar met een mediane behandelingsduur van ongeveer 2,4 jaar. Voor deze 11 patiënten was de mediane duur van de TI ongeveer 1,8 jaar, wat de langste is die tot nu toe met imetelstat is gemeld. Bovendien steeg bij deze patiënten het hemoglobinegehalte met 3g/dL.

Bovendien vertegenwoordigden deze 11 patiënten 69% van de =8 weken TI-responders en 92% van de =24 weken TI-responders. Het bereiken van 24 weken TI was dus indicatief voor de waarschijnlijkheid van het bereiken van TI =1 jaar. Nieuwe werkzaamheidsgegevens met betrekking tot de 16% (6/38) van de patiënten in IMerge Fase 2 die recidief/refractair waren voor ESA's en ook eerder waren behandeld met luspatercept zijn als volgt: 50% (3/6) van deze patiënten bereikten =8-week TI, 67% (2/3) van deze =8-week TI-responders bereikten ook =24-week TI, 100% (2/2) van deze =24-week TI-responders bereikten ook >Veiligheidsbevindingen voor de 11 patiënten waren consistent met de algemene patiënten in de doelpopulatie, inclusief oplossing van elk van graad 3/4 trombocytopenie en neutropenie tot graad 2 of lager binnen 4 weken voor >97% van de patiënten in de >1 jaar TI-populatie.

Mutatiegegevens waren beschikbaar voor negen van de 11 patiënten, en 89% had een vermindering van de SF3B1 variant allel frequentie (VAF), terwijl 56% een VAF-reductie van meer dan of gelijk aan 50% bereikte. Vermindering van VAF hield verband met een langere duur van TI (mediaan, > 20 maanden) en een kortere tijd tot het begin van TI (mediaan, < 10 weken). Deze correlaties, samen met de klinische voordelen van duurzame continue TI en betekenisvolle stijgingen in hemoglobine, leveren sterk bewijs van ziektemodificatie voor het unieke werkingsmechanisme van imetelstat als telomeraseremmer.

Een mondelinge presentatie beschreef de resultaten van niet-klinische in vitro en in vivo experimenten met imetelstat met behulp van AML-cellijnen en monsters van AML-patiënten. Uit de experimenten bleek dat imetelstat de vorming van meervoudig onverzadigde vetzuren bevattende fosfolipiden bevordert, die in AML-cellen buitensporige niveaus van lipide peroxidatie en oxidatieve stress veroorzaken, wat mogelijk leidt tot geprogrammeerde celdood. De mechanistische inzichten uit dit preklinische werk kunnen worden benut voor de ontwikkeling van een geoptimaliseerde therapeutische strategie met oxidatieve stress-inducerende chemotherapie om patiëntenmonsters gevoelig te maken voor imetelstat en kunnen leiden tot een aanzienlijke vertraging van het herval in AML.

Trials in Progress Posters in MF: MYF3001, of IMpactMF (NCT04576156), is een fase 3, gerandomiseerde (2:1), open-label multicenter studie van imetelstat in vergelijking met de beste beschikbare therapie (BAT) in ongeveer 320 volwassen patiënten met MF met intermediair-2 of hoog risico waarvan de ziekte is teruggevallen na of refractair is voor de behandeling met Janus associated kinase inhibitor, of JAKi. Het primaire eindpunt is totale overleving en secundaire eindpunten zijn symptoom- en miltrespons op week 24, progressievrije overleving, beoordeling van klinische respons, tijd tot en duur van respons, vermindering van de mate van beenmergfibrose, veiligheid, farmacokinetiek en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten. Biomarkers en mutatieanalyses zullen worden uitgevoerd om de impact van imetelstat op de reductie/depletie van kwaadaardige klonen te evalueren.

Er zijn ongeveer 180 locaties gepland in Noord- en Zuid-Amerika, Europa, het Midden-Oosten, Australië en Azië. De studie is actief aan het inschrijven. MYF1001, of IMproveMF (NCT05371964), is een enkel arm, open label, tweedelig fase 1 onderzoek om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische activiteit van imetelstat in combinatie met ruxolitinib te evalueren als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met Intermediate-1 of -2 of High-risk MF (eerstelijns MF).

In beide delen zullen patiënten ruxolitinib krijgen, gevolgd door imetelstat. Deel 1 zal maximaal 20 frontlinie MF-patiënten inschrijven die op het moment van inschrijving een geoptimaliseerde dosis ruxolitinib hebben ontvangen, waaraan imetelstatbehandeling zal worden toegevoegd op oplopende dosisniveaus op basis van veiligheid en verdraagbaarheid. Het primaire doel van deel 1 is het identificeren van een veilige dosis voor de behandeling van frontlijn MF-patiënten met een combinatie van imetelstat en ruxolitinib.

Als in deel 1 een veilige dosis wordt vastgesteld, zullen de deelnemers aan deel 2 JAKi-naïef zijn en na screening en inschrijving worden behandeld met ruxolitinib in een startdosis op basis van standaardzorg of lokale voorschrijfinformatie. De behandeling met single-agent ruxolitinib wordt gedurende ten minste 12 weken voortgezet, inclusief vier opeenvolgende weken bij een stabiele dosis voorafgaand aan de toevoeging van imetelstat. Deel 2 is bedoeld om het veiligheidsprofiel van imetelstat in combinatie met ruxolitinib te bevestigen en de voorlopige klinische activiteit van de combinatie te evalueren.

Deel 1 is open voor inschrijving, met ongeveer drie geplande locaties in Noord-Amerika.