Humanigen, Inc. heeft aangekondigd dat een manuscript met de resultaten van een analyse van CRP-niveaus uit de LIVE-AIR Fase 3 studie beschikbaar is op medRxiv. De resultaten wijzen erop dat het grootste klinische voordeel van lenzilumab-behandeling kan worden bereikt bij gehospitaliseerde COVID-19 patiënten met lagere baseline CRP-niveaus, die typisch vroeger in de progressie van de ziekte optreden. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is een vroege upstream mediator en orkestrator van de hyperinflammatoire immuunrespons na SARS-CoV-2 infectie en dient om inflammatoire myeloïde cellen te activeren en uit te breiden. Stijgingen van CRP worden veroorzaakt door stijgingen van uit myeloïde cellen afgeleide cytokinen. Sterk verhoogde CRP-niveaus (>150 mg/L) kunnen wijzen op een stadium van de hyperinflammatoire immuunrespons waarin reeds voldoende myeloïde activatie heeft plaatsgevonden, waardoor GM-CSF neutralisatie minder adequaat is om verdere ziekteprogressie te voorkomen. Deze analyse en publicatie leveren bewijs dat een biomarker-gedreven aanpak die gebruik maakt van baseline CRP niveaus om therapeutische interventie en patiëntselectie te sturen, de resultaten kan verbeteren bij patiënten die opgenomen zijn met COVID-19. Deze studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter fase 3-studie voor de behandeling en preventie van ernstige en mogelijk fatale uitkomsten bij patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis met COVID-19-pneumonie. Het primaire doel was te beoordelen of lenzilumab, in aanvulling op andere behandelingen, waaronder examethason (of andere steroïden) en/of remdesivir, de immuungemedieerde cytokinestorm kon voorkomen of verlichten en de overleving zonder beademing, of SWOV (soms aangeduid als beademingsvrije overleving) kon verbeteren. SWOV is een samengesteld eindpunt van tijd tot overlijden en tijd tot invasieve mechanische beademing en SWOV is een belangrijk klinisch eindpunt dat niet alleen de mortaliteit meet, maar ook de morbiditeit die gepaard gaat met mechanische beademing. Ongeveer 94% van de patiënten kreeg dexamethason (of andere steroïden), 72% kreeg remdesivir, en 69% kreeg beide. Aan de LIVE-AIR-studie namen 520 patiënten deel op 29 locaties in de VS en Brazilië die minstens 18 jaar oud waren, een bloedzuurstofsaturatie (SpO2) hadden van minder dan of gelijk aan 94%, low-flow aanvullende zuurstof nodig hadden, high-flow zuurstofondersteuning of niet-invasieve positieve-drukbeademing, en in het ziekenhuis waren opgenomen maar geen IMV nodig hadden. Na de inschrijving werden de proefpersonen gerandomiseerd om drie infusies van lenzilumab of placebo te krijgen, waarbij elke infusie acht uur van elkaar gescheiden werd. De LIVE-AIR studie behaalde het primaire eindpunt van overleving zonder beademing gemeten tot dag 28 na de behandeling (HR: 1,54; 95%CI: 1,02-2,32, p=0,04) en de resultaten zijn gepubliceerd in Lancet Respiratory Medicine. Lenzilumab is een gepatenteerd monoklonaal antilichaam van Humaneered®, eerste in zijn klasse, waarvan is aangetoond dat het GM-CSF neutraliseert, een cytokine die van cruciaal belang is in de hyperinflammatoire cascade, ook wel cytokine-afgiftesyndroom of cytokinestorm genoemd, die in verband wordt gebracht met COVID-19 en andere indicaties. Lenzilumab bindt zich aan GM-CSF en neutraliseert het, waardoor de resultaten voor patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met COVID-19 verbeteren. Humanigen is van mening dat neutralisatie van GM-CSF het potentieel heeft om de hyperinflammatoire cascade te verminderen die bekend staat als het cytokine-afgiftesyndroom dat vaak voorkomt bij chimerische antigeenreceptor T-celtherapie (CAR-T) en acute Graft versus Host Disease. In CAR-T heeft lenzilumab met succes het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt bereikt bij de aanbevolen dosis in een fase 1b-studie met Yescarta®, waarbij de totale respons 100% was en geen enkele patiënt ernstig cytokine-afgiftesyndroom of ernstige neurotoxiciteit ondervond. Op basis van deze resultaten is Humanigen van plan lenzilumab te testen in een gerandomiseerde, multicenter, mogelijk registrerende, Fase 3 studie om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren wanneer het gecombineerd wordt met Yescarta en Tescarta CAR-T therapieën bij non-Hodgkin lymfoom. Lenzilumab zal ook worden getest om te beoordelen of het in staat is aGvHD te voorkomen en/of te behandelen bij patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan. Een studie van lenzilumab is ook aan de gang voor patiënten met chronische myelomonocytische leukemie die RAS-padmutaties vertonen. Deze studie bouwt voort op bewijsmateriaal uit een Fase 1 studie, uitgevoerd door Humanigen, die aantoonde dat RAS-mutaties geassocieerd zijn met hyperproliferatieve kenmerken, die gevoelig kunnen zijn voor GM-CSF neutralisatie. Lenzilumab is een experimenteel product en is in geen enkel land goedgekeurd of geautoriseerd.