Alnylam Pharmaceuticals, Inc. heeft voorlopige Fase 1 gegevens aangekondigd die de klinische vooruitgang ondersteunen van ALN-HSD, een onderzoeksgeneesmiddel gericht op HSD17B13 dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Na evaluatie met een enkele dosis bij gezonde volwassen vrijwilligers (deel A) worden meerdere doses ALN-HSD onderzocht bij volwassen patiënten met NASH (deel B). Patiënten in de eerste twee cohorten van deel B (200 en 400 mg per kwartaal) hebben ten minste 6 maanden deelgenomen aan het onderzoek; in de resterende cohorten wordt een lagere dosis of een later biopsiemoment onderzocht.

In de eerste twee cohorten van deel B werd ALN-HSD in verband gebracht met robuuste target knockdown en numeriek lagere leverenzymen en biopsie-afgeleide niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) activiteitsscore (NAS)* gedurende zes maanden bij patiënten die ALN-HSD kregen (N=20) in vergelijking met placebo (N=4). De studie was niet geschikt om statistische significantie te bereiken voor deze eindpunten, en de primaire uitkomstmaat is de frequentie van bijwerkingen. ALN-HSD heeft tot nu toe een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel; de meest voorkomende behandelingseffecten bij gezonde proefpersonen die met ALN-HSD werden behandeld (N=44) waren injectieplaatsreacties bij vijf patiënten; alle injectieplaatsreacties waren licht van ernst.

Tot op heden zijn er geen behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen gemeld bij gezonde vrijwilligers of patiënten met NASH. Op basis van deze resultaten zijn de bedrijven van plan om eind 2022 een fase 2-studie te starten bij volwassen patiënten met NASH. De NAFLD Activity Score (NAS) is een algemeen geaccepteerd scoresysteem dat door het NASH Clinical Research Network is ontwikkeld voor gebruik in klinische studies.

De score is gebaseerd op histologische beoordeling van leverbiopten en bestaat uit een som van scores voor steatose, ballonvorming en lobulaire ontsteking. De Fase 1 studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multi-center, single-ascending dose (SAD) en multiple-dose (MD) studie ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) effecten van ALN-HSD in gezonde volwassen proefpersonen en volwassen patiënten met NASH te evalueren. Het primaire eindpunt van de studie is de frequentie van bijwerkingen.

De studie werd uitgevoerd in twee delen. Aan deel A namen 58 gezonde volwassen proefpersonen deel die 3:1 werden gerandomiseerd om een enkele oplopende dosis van 25, 100, 200, 400 of 800 mg ALN-HSD of placebo te ontvangen; deel A van de studie is voltooid. Aan deel B namen 45 patiënten met NASH deel die 4:1 werden gerandomiseerd om elk kwartaal twee doses van 25, 200 of 400 mg ALN-HSD of placebo te ontvangen.

Patiënten in de eerste twee cohorten (200 en 400 mg) hebben ten minste 6 maanden deelgenomen aan het onderzoek; de resterende cohorten onderzoeken een lagere dosis of een later biopsiemoment. Secundaire en verkennende eindpunten van de studie omvatten de karakterisering van de plasma- en urine-PK van ALN-HSD en de evaluatie van het PD-effect van het geneesmiddel.