SpringWorks Therapeutics, Inc. kondigt positieve toplineresultaten aan van de cruciale Fase 2b ReNeu-studie waarin mirdametinib, een onderzochte MEK-remmer, wordt geëvalueerd bij pediatrische en volwassen patiënten met neurofibromatose type 1-geassocieerde plexiforme neurofibromen (NF1-PN). Voor de ReNeu-studie werden 114 patiënten in twee cohorten (pediatrisch en volwassen) op 50 locaties in de VS ingeschreven. Het primaire eindpunt was een bevestigde objectieve respons (ORR), gedefinieerd als >= 20% reductie van het tumorvolume zoals gemeten door MRI en beoordeeld door de Blinde Onafhankelijke Centrale Beoordeling (BICR). Vanaf de afsluitdatum van de gegevens op 20 september 2023 had 52% (29/56) van de pediatrische patiënten en 41% (24/58) van de volwassen patiënten een door BICR bevestigde objectieve respons binnen de behandelingsperiode van 24 cycli (cycluslengte: 28 dagen).

Een extra pediatrische patiënt en twee extra volwassen patiënten bereikten bevestigde objectieve responsen na cyclus 24 in de langetermijnfollow-upfase van het onderzoek, waarin patiënten behandeling met mirdametinib blijven ontvangen. De mediaan beste procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in doeltumorvolume was respectievelijk -42% en -41% in het pediatrische en volwassen cohort. Bij het afsluiten van de gegevens was de mediane duur van de behandeling 22 maanden in zowel het pediatrische als het volwassen cohort.

De mediane duur van de respons werd in geen van beide cohorten bereikt. Pediatrische en volwassen patiënten in de ReNeu-studie ervoeren ook statistisch significante verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde in pijn, kwaliteit van leven en fysiek functioneren, zoals beoordeeld met meerdere patiëntgerapporteerde uitkomstinstrumenten. Mirdametinib werd over het algemeen goed verdragen in het ReNeu-onderzoek, waarbij de meeste ongewenste voorvallen (AEs) graad 1 of graad 2 waren. De meest gemelde bijwerkingen waren huiduitslag, diarree en braken in het pediatrische cohort en huiduitslag, diarree en misselijkheid in het volwassen cohort.

Vijfentwintig procent van de pediatrische patiënten en 16% van de volwassen patiënten kreeg een behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger. Aanvullende gegevens zullen naar verwachting worden gepresenteerd op een aanstaande medische conferentie in de eerste helft van 2024 en zullen worden ingediend voor publicatie in een peer-reviewed tijdschrift. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de Europese Commissie hebben mirdametinib de status van weesgeneesmiddel verleend voor de behandeling van NF1.

De FDA heeft ook het Fast Track-keurmerk toegekend voor de behandeling van patiënten >= 2 jaar met NF1-PN die progressie vertonen of een significante morbiditeit veroorzaken. In juli 2023 heeft de FDA mirdametinib Rare Pediatric Disease Designation toegekend voor de behandeling van NF1, en als zodanig zal mirdametinib, indien goedgekeurd, in aanmerking komen voor een priority review voucher. SpringWorks is van plan om in de eerste helft van 2024 een New Drug Application (NDA) voor mirdametinib in te dienen bij de FDA.

Over de ReNeu-studie ReNeu (NCT03962543) is een lopende, multicenter, open-label fase 2b-studie waarin de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van mirdametinib wordt geëvalueerd bij patiënten van twee jaar en ouder met een inoperabele, NF1-geassocieerde PN die een significante morbiditeit veroorzaakt. Voor het onderzoek werden 114 patiënten ingeschreven die mirdametinib kregen toegediend in een dosis van 2 mg/m(2) tweemaal daags (maximale dosis van 4 mg tweemaal daags) zonder rekening te houden met voedsel. Mirdametinib wordt oraal toegediend in een 3-week op, 1-week af doseringsschema en heeft een pediatrische formulering (dispergeerbare tablet) voor patiënten die geen pil kunnen slikken.

Het primaire eindpunt van de ReNeu-studie is een bevestigde objectieve respons gedefinieerd als >= 20% reductie van het tumorvolume zoals gemeten met MRI en beoordeeld door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling. Secundaire eindpunten zijn veiligheid en verdraagbaarheid, duur van de respons en veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in door patiënten gerapporteerde uitkomsten. Over NF1-PN Neurofibromatose type 1 (NF1) is een zeldzame genetische aandoening die ontstaat door mutaties in het NF1-gen, dat codeert voor neurofibromine, een belangrijke onderdrukker van de MAPK-route.

NF1 is de meest voorkomende vorm van neurofibromatose, met een geschatte wereldwijde geboorte-incidentie van ongeveer 1 op 3.000 personen en ongeveer 100.000 patiënten met NF1 in de Verenigde Staten. Het klinische verloop van NF1 is heterogeen en uit zich in een verscheidenheid aan symptomen in talrijke orgaansystemen, waaronder abnormale pigmentatie, skeletmisvormingen, tumorgroei en neurologische complicaties, zoals cognitieve stoornissen. Patiënten met NF1 hebben een gemiddelde verkorting van hun levensverwachting van acht tot 15 jaar in vergelijking met de algemene bevolking.

NF1-patiënten hebben een levenslang risico van ongeveer 30-50% op het ontwikkelen van plexiforme neurofibromen, of PN, wat tumoren zijn die in een infiltratief patroon langs de perifere zenuwschede groeien en die ernstige misvormingen, pijn en functiestoornissen kunnen veroorzaken; in zeldzame gevallen kan NF1-PN fataal zijn. Patiënten met NF1 kunnen ook bijkomende verschijnselen krijgen, waaronder neurocognitieve stoornissen en ontwikkelingsachterstand. NF1-PN's worden meestal in de eerste twee decennia van het leven gediagnosticeerd.

Deze tumoren kunnen agressief zijn en worden geassocieerd met klinisch significante morbiditeiten; meestal groeien ze sneller tijdens de kinderjaren. Chirurgische verwijdering van deze tumoren is een uitdaging vanwege het infiltratieve groeipatroon van de tumor langs de zenuwen en kan leiden tot permanente zenuwbeschadiging en misvorming. MEK-remmers hebben zich ontwikkeld tot een gevalideerde klasse van behandelingen voor NF1- PN.

Over Mirdametinib Mirdametinib is een krachtige, orale, allosterische kleine molecule MEK-remmer die in ontwikkeling is als monotherapie voor neurofibromatose type 1-geassocieerd plexiform neurofibroom (NF1-PN) en laaggradig glioom (LGG), en als combinatietherapie voor de behandeling van verschillende subsets van biomarker-gedefinieerde metastatische vaste tumoren. Mirdametinib is ontworpen om MEK1 en MEK2 te remmen, die centrale posities innemen in de MAPK-route. De MAPK-route is een belangrijk signaalnetwerk dat de celgroei en -overleving reguleert en dat een centrale rol speelt in meerdere oncologische en zeldzame ziekte-indicaties wanneer het genetisch veranderd is.