Verve Therapeutics, Inc. meldt nieuwe preklinische gegevens bij niet-menselijke primaten (NHP's) waaruit blijkt dat het bewerken van het ANGPTL3-gen na toediening van VERVE-201 krachtig, duurzaam en goed verdragen wordt. De VERVE-201 ontwikkelingskandidaat is samengesteld uit boodschapper-RNA voor een adenine-base-editor en een geleider-RNA dat is ontworpen om het ANGPTL3-gen te bewerken, verpakt in Verve's eigen lipide nanodeeltjes (LNP) technologie, GalNAc-LNP. VERVE-201 wordt toegediend via een eenmalige intraveneuze infusie en is ontworpen om het ANGPTL3-gen in levercellen permanent te inactiveren, de leverproductie van ANGPTL3 in het bloed uit te schakelen en daardoor de bloedwaarden van ziekteverwekkende lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid (LDL-C) en triglyceriderijke lipoproteïnen (TRL's) duurzaam te verlagen.

VERVE-201 wordt in eerste instantie ontwikkeld voor de behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH), een zeldzaam en vaak fataal genetisch subtype van vroegtijdige atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD), gekenmerkt door extreem hoog LDL-C in het bloed. De VERVE-201 wil de zware behandelingslast verminderen die gepaard gaat met de beschikbare therapieën voor HoFH, waaronder de noodzaak van meerdere orale, injecteerbare en intraveneuze infusies bij elke patiënt, die vaak gedurende tientallen jaren worden toegediend. Naast HoFH kan Verve uiteindelijk VERVE-201 ontwikkelen voor een bredere groep patiënten met refractaire hypercholesterolemie, gedefinieerd als ASCVD-patiënten met LDL-C die refractair zijn voor behandeling met beschikbare orale en injecteerbare opties voor LDL-C-verlaging, zoals PCSK9-remmers. Ter ondersteuning van de ontwikkeling van VERVE-201 naar klinische ontwikkeling evalueert Verve de kandidaat in talrijke preklinische studies en heeft het vandaag preklinische gegevens bij NHP's gerapporteerd.

VERVE-201cyn, het NHP-surrogaat van VERVE-201, werd onderzocht in 34 wild-type NHP's, in drie groepen: controle (n=12), 1,5 mg/kg dosis (n=6) en 3,0 mg/kg dosis (n=16). De belangrijkste resultaten toonden aan: Een gemiddelde bewerking van het ANGPTL3-gen in de gehele lever van 55% en 63% en een gemiddelde vermindering van ANGPTL3-eiwit in het bloed ten opzichte van de uitgangswaarde van 89% en 96%, respectievelijk bij doses van 1,5mg/kg (n=6) en 3,0mg/kg (n=16), met duurzame effecten tot zes maanden na de behandeling. Verminderde triglyceridemassa in de lever, een niet-klinisch surrogaat voor hepatische vetophoping, bij NHP's behandeld met 1,5 mg/kg of 3,0 mg/kg VERVE-201cyn in vergelijking met voertuigcontrole, wanneer beoordeeld zes maanden na de behandeling.

VERVE-201cyn werd goed verdragen met slechts voorbijgaande effecten op alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) die op dag 14 verdwenen en er was geen effect waargenomen op de totale bilirubinespiegel. On-target ANGPTL3-bewerking werd voornamelijk in de lever waargenomen, met een lagere mate van ANGPTL3-bewerking in bijnier- en miltweefsel en minimale ANGPTL3-bewerking elders, consistent met de biodistributie van LNPs. In een aanvullend onderzoek evalueerde Verve het potentieel van VERVE-201 in een LDL-receptor (LDLR)-deficiënt NHP-model dat is ontworpen om de fysiologie van patiënten met HoFH na te bootsen.

Patiënten met HoFH hebben een ernstige of volledige LDLR-deficiëntie, waardoor het vermogen van traditionele LNP's om basisbewerkingsgeneesmiddelen af te leveren aan de lever wordt beperkt. Verve heeft zijn gepatenteerde GalNAc-LNP ontwikkeld om opname mogelijk te maken via een extra receptor, de asialoglycoproteïne receptor (ASGPR), die naar verwachting levering onafhankelijk van LDLR mogelijk maakt. Verve ontwikkelde eerst LDLR-deficiënte NHP's (n=4), wat resulteerde in een stijging van het gemiddelde LDL-C van 55 tot 458 mg/dL.

Daaropvolgende behandeling in deze NHP's met VERVE-201cyn in een dosis van 3,0 mg/kg leidde tot: Gemiddelde bewerking van het gehele lever-DNA op het ANGPTL3-gen van 60% en een gemiddelde vermindering van 84% van het ANGPTL3-eiwit in het bloed. Gemiddelde afname van 46% van LDL-C (van 458 naar 247 mg/dL) en een gemiddelde afname van 54% van circulerende triglyceriden. Verve meldde ook preklinische bevindingen bij Ldlr-knockout muizen die een vetrijk westers dieet kregen, waarbij toediening van VERVE-201mu, in vergelijking met de controle, leidde tot een vermindering van 97% van het ANGPTL3-eiwit in het bloed, een vermindering van 47% van het LDL-C en een vermindering van 72% van de triglyceriden.