Acurx Pharmaceuticals, Inc. heeft aangekondigd dat het United States Patent and Trademark Office (USPTO) op 16 juli 2024 een nieuw patent heeft toegekend. Dit octrooi heeft betrekking op ibezapolstat en het gebruik ervan voor de behandeling van C. difficile Infection (CDI), waarbij de herhaling van de infectie wordt verminderd en de gezondheid van het darmmicrobioom wordt verbeterd. Dit is het laatste in de reeks toegekende octrooien en lopende octrooiaanvragen die Acrux heeft ingediend om zijn gepatenteerde technologieën op het gebied van antimicrobiële stoffen te beschermen.

Acurx heeft eerder aangekondigd dat het een succesvolle FDA Einde Fase 2 Vergadering en Fase 3 Gereedheid had voor ibezapolstat voor de Behandeling van C. difficile Infectie. Er werd een overeenkomst bereikt met de FDA over de belangrijkste elementen om verder te gaan met het internationale Fase 3 klinische studieprogramma. Er werd ook overeenstemming bereikt met de FDA over het volledige niet-klinische en klinische ontwikkelingsplan voor het indienen van een New Drug Application (NDA) voor goedkeuring op de markt.

De planning gaat door om ibezapolstat door te laten stromen naar internationale Fase 3 klinische studies voor de behandeling van C. difficile Infection (CDI). Acurx bereidt zich nu ook voor op het indienen van verzoeken om richtlijnen voor het starten van klinische studies in de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, Japan en Canada. Over de Fase 2 klinische studie met Ibezapolstat: Het afgeronde multicenter, open-label segment met één arm (Fase 2a) werd gevolgd door een dubbelblind, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, niet-inferieur segment (Fase 2b) op 28 Amerikaanse klinische onderzoekslocaties die samen het Fase 2 klinisch onderzoek vormen.

Deze klinische studie van Fase 2 was ontworpen om de klinische werkzaamheid van ibezapolstat bij de behandeling van CDI te evalueren, met inbegrip van farmacokinetiek en veranderingen in het microbioom ten opzichte van de uitgangswaarde, en om verder te testen op anti-recidief microbioom eigenschappen die werden waargenomen in de Fase 2a studie, met inbegrip van de behandelingsgerelateerde veranderingen in alfadiversiteit en bacteriële overvloed en effecten op galzuurmetabolisme. De belangrijkste elementen voor de twee Fase 3, niet-inferioritaire, pivotale studies werden bevestigd en omvatten overeenstemming over het protocolontwerp, de patiëntenpopulatie, primaire en secundaire eindpunten en de grootte van de veiligheidsdatabase van de registratie. Op basis van aanbevelingen van de FDA en in afwachting van een wetenschappelijke adviesbijeenkomst van de EMA, zal de primaire werkzaamheidsanalyse worden uitgevoerd met behulp van een gemodificeerde Intent-To-Treat (mITT) populatie in overeenstemming met de vereisten van de EMA.

Dit zal resulteren in een geschatte 450 proefpersonen in de mITT-populatie, gerandomiseerd in een ratio van 1:1 naar ofwel ibezapolstat ofwel standaard vancomycine, die ingeschreven zullen worden in de initiële Fase 3-studie. De proefopzet maakt niet alleen de bepaling mogelijk van het vermogen van ibezapolstat om klinische genezing van CDI te bereiken, zoals gemeten 2 dagen na 10 dagen orale behandeling, maar omvat ook de beoordeling van het potentiële effect van ibezapolstat op de vermindering van het opnieuw optreden van CDI in de doelpopulatie. Als wordt aangetoond dat ibezapolstat niet inferieur is aan vancomycine, zal verdere analyse worden uitgevoerd om superioriteit te testen.

Het voltooide Fase 2a segment van deze studie was een open-label cohort van maximaal 20 proefpersonen van studiecentra in de Verenigde Staten. In dit cohort werden 10 patiënten met diarree veroorzaakt door C. difficile behandeld met ibezapolstat 450 mg oraal, tweemaal daags gedurende 10 dagen. Alle patiënten werden gedurende 28 ± 2 dagen gevolgd voor recidief.

Volgens het protocol, nadat 10 patiënten van de verwachte 20 patiënten in Fase 2a de behandeling hadden voltooid (100% genezen infectie aan het einde van de behandeling), beoordeelde de Trial Oversight Committee de veiligheid en verdraagbaarheid en deed de aanbeveling om de Fase 2a-studie vroegtijdig te beëindigen en over te gaan naar het Fase 2b-segment. De wetenschappelijke adviesraad van het bedrijf was het eens met deze aanbeveling. In het nu voltooide Fase 2b studiesegment werden 32 patiënten met CDI ingeschreven en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel ibezapolstat 450 mg om de 12 uur of vancomycine 125 mg oraal om de 6 uur, in elk geval gedurende 10 dagen en gevolgd gedurende 28 ± 2 dagen na het einde van de behandeling voor terugkeer van CDI.

De twee behandelingen waren identiek qua uiterlijk, doseringstijden en het aantal capsules dat werd toegediend om de blindering te behouden. Het bedrijf heeft eerder gemeld dat het totale waargenomen percentage klinische genezing in de gecombineerde Fase 2-studies bij patiënten met CDI 96% was (25 van de 26 patiënten), gebaseerd op 10 van de 10 patiënten (100%) in Fase 2a in de gemodificeerde Intent to Treat-populatie, plus 15 van de 16 (94%) patiënten in Fase 2b in de Per Protocol-populatie, die klinische genezing ondervonden tijdens de behandeling met ibezapolstat. Ibezapolstat werd goed verdragen, waarbij drie patiënten elk één licht ongewenst voorval ondervonden dat door de geblindeerde onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd werd beoordeeld.

Alle drie voorvallen waren gastro-intestinaal van aard en verdwenen zonder behandeling. Er waren geen geneesmiddel-gerelateerde terugtrekkingen van de behandeling of geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige bijwerkingen of andere veiligheidsbevindingen die aanleiding gaven tot bezorgdheid. In de Fase 2b vancomycine controlearm ervoeren 14 van de 14 patiënten klinische genezing.

Het bedrijf vertrouwt erop dat het, op basis van het samengevoegde klinische genezingspercentage van ibezapolstat in Fase 2 van 96% en het historische genezingspercentage van vancomycine van ongeveer 81% (Vancocin® Voorschriftinformatie, januari 2021), de niet-inferioriteit van ibezapolstat ten opzichte van vancomycine zal aantonen in Fase 3-studies in overeenstemming met de toepasselijke FDA Guidance for Industry (oktober 2022). Het klinische fase 2b-studiesegment werd wegens succes stopgezet. De Vennootschap nam deze beslissing in overleg met haar medische en wetenschappelijke adviseurs en statistici op basis van waargenomen geblindeerde gegevens en andere factoren, waaronder de kosten om klinische proefsites te behouden en de trage inschrijving als gevolg van COVID-19 en de nasleep ervan.

Het bedrijf had vastgesteld dat de studie presteerde zoals verwacht voor beide behandelingen, ibezapolstat en het controleantibioticum vancomycine (een standaardbehandeling voor patiënten met CDI), met hoge percentages klinische genezing in de hele studie. De Fase 2b-studie was oorspronkelijk ontworpen als een non-inferioriteitsstudie (NI-studie) en werd later gewijzigd om een tussentijdse werkzaamheidsanalyse op te nemen met beoordeling door een Independent Data Monitoring Committee (IDMC). De beslissing om de studie vroegtijdig te beëindigen op basis van geblindeerde klinische observaties maakte een tussentijdse analyse, beoordeling door een IDMC en NI-beoordeling overbodig.

Het bedrijf heeft in overleg met zijn klinische en statistische experts vastgesteld dat het presenteren van klinische genezingspercentages voor het primaire werkzaamheidseindpunt de meest geschikte weergave is van de klinische activiteit van ibezapolstat bij de behandeling van CDI.