Ambrx Biopharma Inc. heeft bemoedigende eerste gegevens aangekondigd van haar lopende fase 1-studie (APEX-01 (NCT04662580)) waarin ARX517, Ambrx' eigen anti-PSMA ADC, wordt onderzocht bij prostaatkankerpatiënten. APEX-01 is een Fase 1, first-in-human, open label studie voor dosisescalatie en dosisuitbreiding die patiënten met gevorderde prostaatkanker inschrijft van wie de tumoren vooruitgang hebben geboekt na ten minste twee eerdere door de FDA goedgekeurde behandelingen. APEX-01 is de enige lopende klinische studie in de Verenigde Staten gericht op PSMA met een ADC.

APEX-01 ging in juli 2021 open voor inschrijving en dit zijn de eerste gegevens die in de studie worden gerapporteerd. In het fase 1 dosis-escalatiegedeelte van de studie worden oplopende dosisniveaus van ARX517 toegediend als een enkelvoudig middel om de 3 weken. De primaire eindpunten zijn veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek.

Het belangrijkste secundaire eindpunt is objectieve afname van prostaat-specifiek antigeen (PSA) ten opzichte van de uitgangswaarde en/of tumorkrimp. PSA is een eiwit dat door de prostaatklier wordt geproduceerd en gewoonlijk wordt gebruikt als biomarker voor het diagnosticeren en volgen van prostaatkanker. Een daling van het PSA-gehalte met 50% ten opzichte van de uitgangswaarde wordt als klinisch relevant beschouwd en blijkt samen te hangen met een betere algehele overleving bij prostaatkanker.

Tot op heden zijn 22 prostaatkankerpatiënten gedoseerd in 7 Cohorten van dosisniveaus van 0,32 mg/kg tot 2,4 mg/kg. Voor elk Cohort werden minimaal 3 patiënten ingeschreven. De dosisbeperkende toxiciteitsperiode (DLT) bedraagt 21 dagen.

Van de 22 patiënten die beoordeeld konden worden op veiligheid, zijn er geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's) of graad =3 behandelingsgerelateerde AE's waargenomen. ARX517 werd goed verdragen; er werden graad 1 of 2 behandelingsgerelateerde bijwerkingen gerapporteerd. De maximaal getolereerde dosis (MTD) is nog niet bereikt.

PSA-reducties van > 30% zijn waargenomen in Cohorten 2-5, beginnend bij de op één na laagste dosis, 0,64 mg/kg. In Cohort 6 (dosis van 2,0 mg/kg) ondervonden 3 van 3 (100%) patiënten een afname van meer dan 50% van de PSA-niveaus. Bij 2 van de 3 patiënten daalde het PSA-gehalte met meer dan 90%.

Eén van de drie patiënten had meetbare ziekte van zacht weefsel en ondervond een RECIST v1.1 partiële respons bij de eerste scan van de behandeling. Drie patiënten zijn gedoseerd in Cohort 7 zonder DLT's. Afdeling Medische Oncologie, Fred Hutchinson Cancer Research Center.

De vergadering van het Safety Monitoring Committee (SMC) om de volgende dosiscohort te bespreken is gepland voor eind februari 2023. Niet alle patiënten hebben tumorbeoordelingen ondergaan of voltooid en de gegevens zijn nog niet definitief. Ambrx is van plan om verdere informatie over ARX517 en de APEX-01 studie te rapporteren op haar komende analisten- en beleggersdag die gepland staat voor 24 februari 2023.

Aanvullende gegevens zijn gepland voor presentatie op een komende medische bijeenkomst. ARX517 is een antilichaam-drug-conjugaat dat bestaat uit een volledig gehumaniseerd anti-PSMA mAb gekoppeld aan AS269, een krachtige microtubule-remmer van Ambrx. ARX517 is gericht tegen het prostaat-specifiek membraanantigeen (PSMA).

PSMA komt in hoge mate tot expressie (>89%) in gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) en is een gevalideerd therapeutisch doelwit gebleken. Bij binding aan PSMA op het oppervlak van kankercellen wordt ARX517 geïnternaliseerd en komt pAF-AS269, de kankerceldodende lading, vrij na lysosomaal metabolisme. De plaatsgebonden koppeling van ARX517, de stabiele conjugatiechemie en de niet-cleavable linker vertonen een homogene geneesmiddel-antilichaam-verhouding, mAb-achtige biofysische eigenschappen en een uitzonderlijke stabiliteit.

Daarom denkt het dat ARX517 zeer specifiek tumorcellen kan doden met minimale off-target toxiciteit. ARX517 heeft het potentieel om een eerste en beste anti-PSMA ADC in zijn klasse te zijn, die de grote onvervulde medische behoefte in mCRPC aanpakt.