Aprea Therapeutics, Inc. heeft details vrijgegeven over vier posterpresentaties op de lopende American Association of Cancer Research Annual Meeting, die plaatsvindt van 5 tot 10 april 2024 in San Diego, CA. De posters bevatten APR-1051, Aprea's volgende-generatie remmer van WEE1 kinase, evenals een klinische update van ATRN-119, de nieuwe macrocyclische ATR-remmer. Het bedrijf presenteerde ook een poster met een nieuwe reeks preklinische gegevens in glioblastoom met een macrocyclische ATR-remmer van de volgende generatie, ATRN-333.

De nieuwe WEE1i, APR-1051, is een potentieel goed verdragen en effectieve behandeling voor kankers met cycline E-overexpressie. Deze poster geeft een samenvatting van de preklinische gegevens van APR-1051. APR-1051 vertoont een hoge potentie voor WEE1-remming in vitro, Selectiviteit is de sleutel tot succes.

APR-1051 vertoont weinig off-target remming van de PLK-familie van kinasen. Om de potentiële off-targetremming van de PLK-familie van enzymen te meten, werden in vitro experimenten uitgevoerd om de IC50's van APR-1051 versus ZN-c3 (Zentalis Pharmaceuticals) te bepalen. De resultaten toonden significant lagere off-targeting van PLK1, PLK2 en PLK3, zoals aangegeven door hogere IC50-waarden voor APR-1051 vergeleken met ZN-c3.

IC50 van APR-1051 boven IC50 van ZN-c3, PLK1: > 150-voudig, PLK2: > 50-voudig, PLK3: > 600-voudig, Off-targeting van PLK1 door andere WEE1-remmers kan de werkzaamheid van deze geneesmiddelen in gevaar brengen. Off-targeting van de PLK-familie kan het risico op PLKi-geassocieerde bijwerkingen verhogen. Cycline E als potentiële biomarker voor de behandeling met APR-1051, APR-1051 toonde effectiviteit in het onderdrukken van de groei van cycline E-overexpresserende borst- en eierstokkanker cellijnen.

De dosis en het schema van APR-1051 die significante onderdrukking van CCNE1-geamplificeerde hooggradige sereuze ovariumkankertumoren bij muizen veroorzaken, worden goed verdragen. Het aantal rode bloedcellen en bloedplaatjes bleef binnen niet-pathogene waarden na een behandelingsperiode van 28 dagen, wat consistent is met de voorgestelde minimale PLK1-remming buiten het doelwit. APR-1051 vertoont mogelijk lage cardiotoxiciteit.

Remming van WEE1 door APR-1051 vindt plaats bij een IC50 die gemiddeld 200 keer lager is dan de IC50 van remming van het hERG-kaliumkanaal. Sterk bewijs voor combinatietherapie. APR-1051 werd geëvalueerd in combinatie met ATR-remmers van de tweede generatie (ATRN-330 en ATRN-354) van Aprea in xenogetransplanteerde tumoren.

De resultaten toonden een hogere anti-tumoractiviteit voor de combinaties, vergeleken met voertuig- of monotherapie. APR-1051 kreeg toestemming van de Amerikaanse FDA voor een klinische studie en er zijn plannen om de eerste patiënt in juni 2024 te doseren. Deze poster geeft een samenvatting van de strategie voor de komende klinische studie met APR-1051.

Het doel van deze eerste Fase 1-studie bij mensen is om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige werkzaamheid van single-agent APR-1051 te beoordelen bij vergevorderde vaste tumoren met kankergerelateerde genveranderingen (NCT06260514). Deze biomarker-gestuurde studie zal patiënten omvatten met vergevorderde/metastatische vaste tumoren met kankergerelateerde genveranderingen, zoals CCNE1 of CCNE2, FBXW7, PPP2R1A of KRAS G12. Oraal APR-1051 wordt eenmaal daags toegediend gedurende cycli van 28 dagen.

Het onderzoek zal uit twee delen bestaan. Deel 1 zal bestaan uit dosisescalatie en zal naar verwachting maximaal 39 patiënten met vergevorderde vaste tumoren met kankergerelateerde genmutaties omvatten. In de dosisescalatiefase zullen de eerste drie dosisniveaus gebruikmaken van versnelde titratie, gevolgd door een Bayesiaans Optimaal Intervalontwerp voor de resterende dosisniveaus.

Deel 2 (tot 40 patiënten) is ontworpen voor dosisoptimalisatie, met als doel het selecteren van de Aanbevolen Fase 2 Dosis. De primaire doelstellingen zijn het meten van veiligheid, dosisbeperkende toxiciteit, maximaal getolereerde dosis of maximaal toegediende dosis (MTD/MAD), RP2D; secundaire doelstellingen zijn het evalueren van farmacokinetiek, voorlopige werkzaamheid volgens RECIST- of PCWG3-criteria; farmacodynamiek is een verkennende doelstelling. De inschrijving zal naar verwachting in het tweede kwartaal van 2024 beginnen.

Het MD Anderson Cancer Center is de hoofdlocatie en de studie zal worden uitgevoerd op 3 tot 10 locaties in de VS. Deze poster doet verslag van de lopende first-in-human Fase 1-studie van ATRN-119 bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren met specifieke DDR-mutaties (NCT04905914). Op 12 maart 2024 waren 16 patiënten ingeschreven in de eerste vijf cohorten van de dosisescalatiefase (50 mg/dag, 100 mg/dag, 200 mg/dag, 350 mg/dag en 550 mg/dag). ATRN-119 wordt dagelijks toegediend volgens een continu schema.

ATRN-119 wordt veilig bevonden en goed verdragen. Bij doses tot 550 mg eenmaal daags waren er geen tekenen van hematologische toxiciteit. Farmacokinetische studies tonen aan dat de serumconcentraties van ATRN-119 het verwachte therapeutische bereik bereiken bij het huidige hoogste dosisniveau (550 mg).

De Vennootschap heeft momenteel toestemming van de FDA om doses tot 800 mg te evalueren, met een geplande protocolwijziging om doses tot 1300 mg toe te voegen. Er zijn eerste tekenen van klinisch voordeel waargenomen. Twee patiënten hebben een stabiele ziekte (SD) bereikt?

één elk in de cohorten van 50 mg en 200 mg. De laatste patiënt die 200 mg/dag kreeg, had SD op dag 55, 112 en 168 en wordt nog steeds behandeld vanaf dag 188 zonder dat er significante bijwerkingen zijn gemeld. Deze patiënt krijgt nu 350 mg per dag, volgens het onderzoeksprotocol, en verdraagt de behandeling goed.

Convectieversterkte toediening van een nieuwe ATR-remmer werkt synergetisch met systemische lomustine voor een verbeterde behandeling van glioblastoom. Deze poster beschrijft een combinatieaanpak met een macrocyclische ATR-remmer van de volgende generatie, ATRN-333, om glioblastoma (GBM)-tumoren te sensibiliseren voor lomustine, een oraal DNA-alkylerend middel. De DNA-schaderespons en DNA-herstelmechanismen zoals de ataxia telangiectasia en Rad3-gerelateerde (ATR) route zijn belangrijke mediatoren van therapeutische reacties in glioblastoma (GBM).

Recente studies hebben aangetoond dat het richten van DNA-herstellingseiwitten naast standaardzorgopties een veelbelovende anti-tumorstrategie is voor deze ziekte. Om de moeilijkheden te overwinnen die gepaard gaan met de toediening van geneesmiddelen in de hersenen, werd een CED-systeem (Convection Enhanced Delivery) in combinatie met nanodeeltjes (NP)-technologie gebruikt voor de directe intracraniële toediening van ATRN-333 aan orthotope GBM-tumoren. Zowel vrije als NP-ingekapselde ATRN-333 toonden een hoge potentie in het remmen van de ATR-functie in celtests.

Er was een duidelijk synergetisch effect tussen lomustine en ATRN-333 in GBM-cellijnen. ATRN-333 sensibiliseerde zowel flank- als intracraniële tumoren effectief voor lomustine in vivo. Bij toediening via CED vertoonde ATRN-333 een gunstige intracraniële retentie en werd goed verdragen in muizen in combinatie met lomustine.

Deze resultaten suggereren dat combinatietherapie met ATR-remmer/lomustine, gebruikt in combinatie met een CED-platform, een krachtig middel is voor de behandeling van GBM. De resultaten ondersteunen verder onderzoek en mogelijke klinische toepassing van ATRN-333 en andere macrocyclische ATR-remmers als chemosensibilisatoren voor glioblastoom.