Atea Pharmaceuticals, Inc. heeft nieuwe gegevens aangekondigd van het lead-in cohort (n=60) van het lopende fase 2-combinatieonderzoek van het bedrijf naar bemnifosbuvir, een orale nucleotide NS5B-polymeraseremmer, en ruzasvir, een orale NS5A-remmer, voor de behandeling van hepatitis C-virus (HCV). Met een behandelingsduur van 8 weken toonden de Fase 2-gegevens van het lead-in cohort van niet-cirrhotische patiënten een aanhoudende virologische respons van 97% na 12 weken nabehandeling (SVR12), wat het primaire werkzaamheidseindpunt van de studie is. Het bedrijf zal ook preklinische gegevens presenteren die verder een hoge barrière voor resistentie en farmacokinetiek aantonen voor bemnifosbuvir en een laag risico op geneesmiddel-geneesmiddelinteracties voor ruzasvir.

Deze gegevens worden gepresenteerd op het congres van de European Association for the Study of the Liver (EASL) dat 5-8 juni 2024 plaatsvindt in Milaan, Italië. De resultaten van het lead-in cohort van de Fase 2 studie lieten ook een 100% SVR12 percentage zien bij deelnemers die geïnfecteerd waren met genotype 3 (n=13), een historisch moeilijk te behandelen genotype van HCV. De combinatieregime werd goed verdragen, zonder geneesmiddel-gerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) of stopzetting van de behandeling.

Gebaseerd op deze positieve gegevens van het lead-in cohort, gaat de Fase 2 studie verder, met als doel om nog eens 220 proefpersonen in te schrijven, waaronder personen met gecompenseerde cirrose. Meer dan 2 miljoen mensen in de VS leven met chronische HCV en elk jaar worden er ongeveer 100.000 nieuwe chronische gevallen gediagnosticeerd. De HCV-diagnoses overtreffen voortdurend de jaarlijkse behandelingscijfers, aangezien minder dan een derde van de mensen die gediagnosticeerd worden met HCV op tijd behandeld wordt.

De gegevens die tijdens EASL werden gepresenteerd, omvatten: Poster Titel: Lead-in Cohort Results from a Phase 2 Study of a Novel 8-Week Combination Regimen of Bemnifosbuvir and Ruzasvir in Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection (THU-382). Conclusie: Gegevens van het lead-in cohort van 60 patiënten in het fase 2 klinische onderzoek naar bemnifosbuvir en ruzasvir bij HCV-geïnfecteerde personen toonden een hoog SVR12 percentage van 97% in het lead-in cohort met een korte behandelingsduur van 8 weken. De primaire eindpunten van het onderzoek zijn veiligheid en SVR12.

De virale kinetiek was vergelijkbaar bij genotype 1- en genotype 3-geïnfecteerde personen, inclusief een SVR12-percentage van 100% bij historisch moeilijk te behandelen genotype 3-geïnfecteerde personen. De combinatie was over het algemeen veilig en werd goed verdragen. Er waren geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige bijwerkingen of stopzettingen van de behandeling, en de bijwerkingen waren meestal mild.

Poster Titel: Bemnifosbuvir is een krachtige HCV NS5B-remmer met een gunstig antiviraal profiel en een hoge resistentiebarrière (SAT-402). Conclusie: Virale resistentie is een belangrijke overweging bij het gebruik van direct werkende antivirale middelen (DAA's), omdat het de werkzaamheid van behandelingen voor HCV-infectie kan beïnvloeden. De resultaten toonden aan dat bemnifosbuvir ten minste tien keer krachtiger is dan sofosbuvir, een geneesmiddel voor de behandeling van HCV-infecties, voor alle geteste genotypen en niet resistent is tegen resistentiegeassocieerde substituties (RAS's) waarvan is vastgesteld dat ze de activiteit van sofosbuvir veranderen.

Hoewel de C223H-mutatie de primaire bemnifosbuvir RAS bleek te zijn in genotype 1b, waren er meerdere aanvullende substituties in andere NS5B-regio's nodig om resistentie van betekenis te bieden, wat suggereert dat bemnifosbuvir een hoge resistentiebarrière biedt. Op basis van de gegevens die tot nu toe zijn aangetoond, wordt verwacht dat de combinatie van bemnifosbuvir en ruzasvir een overtuigender antiviraal profiel heeft tegen belangrijke HCV NS5A RAVs dan de huidige zorgstandaard. Poster Titel: Absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van [14C]-Bemnifosbuvir bij ratten (SAT-411).

Conclusie: Dit preklinische onderzoek bij ratten werd uitgevoerd om de weefseldistributie, metabolieten en uitscheidingsroutes na bemnifosbuvirbehandeling beter te begrijpen. Na een enkelvoudige orale dosis bij ratten heeft bemnifosbuvir over het algemeen gunstige eigenschappen wat betreft absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding (ADME), waaronder een goede biologische beschikbaarheid (>60%) en een brede distributie naar weefsels met een lage penetratie in de hersenen. Bemnifosbuvir werd hoog en snel gemetaboliseerd tot de metaboliet AT-273, consistent met de voorgestelde metabolische en activeringsroute.

Poster Titel: Low Risk of Drug-Drug Interactions for Ruzasvir Based upon In Vitro Metabolism and Transporter Interaction Studies (SAT-412). Conclusie: Veel patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV gebruiken ook meerdere medicijnen, wat van invloed kan zijn op beslissingen over behandeling. Deze preklinische studie had als doel om het risico op geneesmiddel-drug interacties (DDI's) voor ruzasvir beter te begrijpen door het metabolisme in menselijke levermicrosomen en cellen te analyseren.

Op basis van deze in-vitrogegevens en statische modellen voor risicobeoordeling van DDI's heeft ruzasvir een laag potentieel om DDI's te veroorzaken via remming of inductie van CYP450. Evenzo heeft het een laag potentieel om OATP1B1- en OATP1B3-transporters te remmen. De relevantie van remming van de galzoutexportpomp (BSEP) voor DDI's is beperkt.