AVROBIO, Inc. kondigde nieuwe tussentijdse farmacokinetische, farmacodynamische en klinische werkzaamheidsgegevens aan, die stabilisatie of omkering van meerdere klinisch relevante maatregelen aantonen bij vijf patiënten met de ziekte van Gaucher nadat zij een enkele dosis AVR-RD-02, een onderzochte hematopoëtische stamcel (HSC) gentherapie, hadden ontvangen. Daarnaast is AVROBIO, na positieve gesprekken met regelgevende instanties, van plan om in de tweede helft van 2023 een wereldwijde, registrerende fase 2/3 klinische studie te starten voor de ziekte van Gaucher type 3 (GD3). De ziekte van Gaucher is de grootste, meest voorkomende lysosomale aandoening.

Zelfs met enzymvervangingstherapie (ERT), de huidige standaardbehandeling, hebben mensen met de ziekte van Gaucher type 1 (GD1) doorgaans een kortere levensverwachting en kunnen zij slopende symptomen ervaren die hun levenskwaliteit aanzienlijk verminderen. GD3 is een ernstigere, progressieve vorm van de ziekte van Gaucher, met wijdverspreide systemische verschijnselen, die meestal refractair zijn voor de standaardbehandeling, evenals neurologische tekenen en symptomen. AVR-RD-02 voor GD3: Eerste pediatrische patiënt gedoseerd met het onderzoek AVR-RD-02: Vijftien maanden na gentherapie heeft de patiënt zijn perifere glucocerebrosidase (GCase) enzymactiviteit en plasmachitotriosidase, een marker van geactiveerde macrofagen, genormaliseerd en blijft hij af van enzymsubstitutietherapie (ERT) en substraatreductietherapie (SRT); de albuminespiegel van de patiënt steeg met 33% acht maanden na gentherapie, wat een verbetering van de lymfadenopathie en enteropathie weerspiegelt. Deze patiënt was eerder refractair voor maximale en multimodale medische therapie, waaronder ERT, SRT, enterale steroïden, dieetbeperkingen en intermitterende albumine-infusies;?

Bovendien ontwikkelde de patiënt geen nieuwe laesies op MRI beoordelingen na gentherapie, op een achtergrond van snel ontwikkelende laesies, en had geen klinisch detecteerbare verandering in neurologische status of nieuwe neurologische manifestaties 15 maanden na gentherapie; Veiligheidsgegevens van deze patiënt wijzen op geen bijwerkingen (AE's) gerelateerd aan het geneesmiddel. Alle waargenomen bijwerkingen waren gerelateerd aan myeloablatieve conditionering, stamcelmobilisatie, onderliggende ziekte of reeds bestaande aandoeningen. AVR-RD-02 voor GD1: Klinisch betekenisvolle reducties in organomegalie en verbeteringen van de plasma lyso-Gb1 en chitotriosidase activiteit ten opzichte van de ERT baseline: Alle vier volwassen GD1-patiënten in de Guard klinische studie die tot op heden zijn geïnfundeerd met het onderzoek AVR-RD-02 zagen duurzame engraftment met vector copy numbers (VCN) tussen 0,54 en 0,86 per diploïde genoom 14.00 uur tot 14.00 uur.86 per diploïd genoom 14 weken tot twee jaar na gentherapie, en reconstructie van GCase-enzymactiviteit zowel in plasma als in perifere bloedleukocyten binnen het normale bereik; Glucosylsphingosine (lyso-Gb1) daalde 21% tot 70% (respectievelijk 21%, 21%, 30% en 70%) onder de ERT-basisniveaus voor alle vier patiënten 12 weken tot twee jaar na gentherapie.

Een downstream metabool product van glucocerebroside, lyso-Gb1, wordt beschouwd als een gevoelige en specifieke biomarker die wordt gebruikt voor ziektebewaking; de metaboliet chitotriosidase werd verminderd bij de twee patiënten met evalueerbare monsters tot nu toe, wat wijst op een vermindering van macrofaagactivering en ontsteking. De chitotriosidasespiegel van patiënt 1 is bijna volledig genormaliseerd, van een hoge waarde van 145,8 µmol/L/h vóór de gentherapiebehandeling tot 42,4 µmol/L/h (=38,1 µmol/L/h wordt als normaal beschouwd) twee jaar na gentherapie. Patiënt 2, die zich vóór de gentherapiebehandeling in het normale bereik bevond, daalde nog steeds van 24,3 µmol/L/h bij baseline tot 19,2 µmol/L/h in week 52;3 Belangrijk is dat drie van de vier gedoseerde patiënten een vermindering van het lever- en miltvolume laten zien onder hun eigen ERT-baseline.

Patiënt 4 is nog niet ver genoeg na de gentherapie om gescand te worden op lever- of miltvolume: Gegevens van patiënt 1 toonden een klinisch significante vermindering van 24% van het levervolume op 104 weken na gentherapie (patiënt onderging een splenectomie tijdens de kindertijd); gegevens van patiënt 2 toonden een klinisch significante vermindering van 11% van het levervolume en een vermindering van 23% van het miltvolume op 52 weken na gentherapie; gegevens van patiënt 3 toonden een vermindering van 4% van het levervolume en een vermindering van 19% van het miltvolume op 26 weken na gentherapie; veiligheidsgegevens van de vier patiënten die tot op heden zijn gedoseerd, wijzen op geen AE's die verband houden met het geneesmiddel. Alle waargenomen bijwerkingen waren gerelateerd aan de myeloablatieve conditionering, stamcelmobilisatie, onderliggende ziekte of reeds bestaande aandoeningen. De meeste bijwerkingen waren mild of matig en verdwenen zonder klinische gevolgen?

De lopende Guard1 klinische studie (NCT04145037) is een multinationale, open-label studie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van het onderzoek AVR-RD-02 in ongeveer acht tot 16 deelnemers (mannen of vrouwen) van 18 tot 50 jaar met een bevestigde diagnose van GD1. Planning eerste ooit, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie voor GD3 in 2023: Het bedrijf is van plan om in de tweede helft van 2023, na constructieve besprekingen met de U.S. Food and Drug Administration (FDA) en de U.K. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), een fase 2/3 klinische studie voor kinderen te starten voor het onderzoek AVR-RD-02 in GD3; Wereldwijde, open label, parallel-arm en gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van het onderzoek AVR-RD-02 te evalueren. De studie zal naar verwachting ongeveer 40 GD3-deelnemers (mannen of vrouwen) omvatten die 1:1 zullen worden gerandomiseerd om HSC-genotherapie te ontvangen of de standaard ERT te blijven ontvangen.

Na de observatieperiode kunnen in aanmerking komende deelnemers die ERT kregen, overstappen naar de actieve arm en HSC gentherapie krijgen; het geplande primaire eindpunt van de werkzaamheid is een nieuw, multidomein eindpunt dat de systemische en heterogene aard van de ziekte van Gaucher weerspiegelt, waaronder ataxie (verminderde coördinatie), ademhalingsvermogen en lever- en miltvolume. Een belangrijke secundaire werkzaamheidsmeting zal de substraatniveaus in cerebrospinaal vocht (CSF) onderzoeken, die de impact van de HSC-gen-therapie in het centrale zenuwstelsel weerspiegelen. In het algemeen wordt verwacht dat de gegevens van zowel de Guard1 als de geplande wereldwijde fase 2/3 GD3 klinische studies de ontwikkeling van deze experimentele gentherapie zullen bevorderen, door gebruik te maken van de gelijkaardige onderliggende pathofysiologie voor beide types van de ziekte van Gaucher.