BenevolentAI S.A. kondigt positieve veiligheidsgegevens aan van haar Fase Ia, eerste klinische studie bij mensen, van BEN-8744 bij gezonde vrijwilligers. BEN-8744 is een oraal toegediende, perifeer beperkte PDE10-remmer die wordt ontwikkeld als een potentiële eersteklas behandeling voor patiënten met matige tot ernstige colitis ulcerosa (UC). De Fase Ia-studie voldeed aan de primaire doelstelling.

BEN-8744 was veilig en werd goed verdragen, zonder ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) in welke dosiscohort dan ook. Belangrijk is dat, gezien de risico's die verbonden zijn aan PDE10-remmers die eerder in klinische ontwikkeling waren voor andere indicaties van het centrale zenuwstelsel (CZS), er geen bewijs was van CZS-geassocieerde bijwerkingen. Het farmacokinetische profiel van BEN-8744 dat in de studie werd gegenereerd, suggereerde dat tweemaal daags doseren de gewenste PDE10-doeldekking zou moeten bereiken om een potentieel therapeutisch effect teweeg te brengen in latere klinische studies bij UC-patiënten.

PDE10 werd met behulp van het Benevolent PlatformTM geïdentificeerd als een nieuw geneesmiddelendoelwit voor de behandeling van UC met een potentieel voor betekenisvolle differentiatie ten opzichte van bestaande standaardbehandelingen. BenevolentAI identificeerde met behulp van het Benevolent PlatformTM PDE10-remming als een potentiële nieuwe benadering voor de behandeling van UC, maar was zich bewust van bijwerkingen voor het CZS met PDE10-remmers in ontwikkeling voor CZS-indicaties die hun verdere klinische ontwikkeling beperkten. Daarom ontwierpen de wetenschappers van BenevolentAI BEN-8744 niet alleen als een krachtige PDE10-remmer, maar ook als een perifeer beperkte molecule, d.w.z. met een zeer beperkte penetratie in het CZS, om de kans op het optreden van deze bijwerkingen te minimaliseren.

De resultaten van de Fase Ia-studie ondersteunen dit profiel, en toonden bij geen enkel dosisniveau aanwijzingen voor CNS-geassocieerde bijwerkingen. Naar verwachting zullen de volledige resultaten van deze studie op een later tijdstip worden gepresenteerd in een peer-reviewed forum. Er zijn uitgebreide toxicologische fase II-studies en biomarkerkwalificatiestudies aan de gang om de langere dosering mogelijk te maken die voor de verdere ontwikkeling van het geneesmiddel wordt overwogen.

Het Benevolent PlatformTM is ontwikkeld om snel nieuwe potentiële geneesmiddelendoelen voor verdere evaluatie te identificeren. In het geval van dit programma waren er geen eerder gepubliceerde gegevens in alle beschikbare biomedische literatuur die PDE10 vaststelden in de ziektepathologie van UC. Nadat de doelhypothese ex-vivo was gevalideerd, konden de wetenschappers van BenevolentAI snel een leadmolecuul ontwerpen dat, na een snelle leadoptimalisatie, resulteerde in BEN-8744.

BEN-8744 werd vervolgens genomineerd als ontwikkelingskandidaat in september 2021, slechts twee jaar na de start van het programma. Als zodanig is BEN-8744, net als alle programma's binnen de BenevolentAI-pijplijn, een bedrijfsmiddel dat volledig eigendom is van het bedrijf. PDE10 is een dubbel fosfodiësterase dat de intracellulaire niveaus van zowel de signaalmoleculen cAMP als cGMP kan verlagen.

Herstel van de cAMP- en cGMP-spiegels door PDE10-remming zal naar verwachting een direct ontstekingsremmend en mogelijk ziekteverbeterend effect hebben door verbetering van de barrière-integriteit. Het therapeutische potentieel van PDE10-remming is goed bestudeerd in het centrale zenuwstelsel, aangezien het hoogste expressieniveau in de hersenen ligt. Klinische studies voor PDE10-remmers hebben echter substantiële bijwerkingen aan het licht gebracht, waarvan gedacht wordt dat deze toe te schrijven zijn aan de PDE10-remming in de hersenen.

BEN-8744 is met opzet zo ontworpen dat het perifeer beperkt is om de bijwerkingen in het CZS te vermijden en zich selectiever te richten op PDE10-expressie in de periferie. De eerste tekenen van de potentiële farmacologische werkzaamheid van BEN-8744 werden waargenomen in ex-vivo colonbiopten van patiënten, waarbij werd aangetoond dat behandeling met BEN-8744 de afgifte van ontstekingsbevorderende cytokinen zoals IL6, IL8 en TNFa op dosisafhankelijke wijze verminderde. De grootte van de respons was vergelijkbaar met standaardzorgmiddelen zoals JAK-remmers en steroïden.

Met een gedifferentieerd werkingsmechanisme en een mogelijk ziektemodificerende werkzaamheid, zou BEN-8744 ook verder onderzocht kunnen worden in bredere indicaties voor inflammatoire darmziekten, waarbij het bedrijf al over preklinische gegevens beschikt die wijzen op een robuuste ontstekingsremmende respons in ex-vivo biopten van Crohn-patiënten, wat de mogelijkheid biedt om de indicatie uit te breiden.