Midatech Pharma PLC heeft aangekondigd dat na voltooiing van een maand behandeling met MTX-110 bij de eerste patiënt, zijn Fase I-studie van MTX-110 bij terugkerend glioblastoom (rGB) (NCT 05324501) zal worden voortgezet met een geplande dosisescalatie na een positief advies van de Data Safety Monitoring Board (DSMB) van de studie. De Fase I studie, de MAGIC-G1 studie, is een open-label, dosis-escalatie studie ontworpen om de haalbaarheid en veiligheid te beoordelen van intermitterende infusies van MTX-110 toegediend door middel van convectie verbeterde toediening (CED) via geïmplanteerde hervulbare pomp en katheter. De studie beoogt twee cohorten te rekruteren, elk met minimaal vier patiënten; het eerste cohort krijgt alleen MTX-110 en het tweede cohort krijgt MTX-110 in combinatie met lomustine.

De eerste patiënt in de studie werd gedoseerd met 60uM MTX-110 via directe toediening aan de tumor en ontving vier infusies van 48 uur over een periode van vier weken. Gedurende deze periode werden bij de patiënt geen behandelingsgeassocieerde bijwerkingen vastgesteld. Na de succesvolle afronding van de eerste maand behandeling heeft de DSMB op 11 januari 2023 de beschikbare gegevens herzien en een dosisescalatie in de studie naar 90uM aanbevolen.

Deze dosis is naar verwachting de optimale dosis van MTX-110 en is de dosis die momenteel wordt gebruikt in de lopende fase I-studie bij patiënten met diffuus intrinsiek pontine glioom (DIPG) aan de Columbia University, VS. Patiënt 1 zet de behandeling voort volgens het studieprotocol en patiënt 2 zal naar verwachting eind januari 2023 met de behandeling beginnen en zal de dosis van 90uM ontvangen. GB is de meest voorkomende en verwoestende primaire kwaadaardige hersentumor bij volwassenen en omvat 14,3% van alle primaire neoplasmen van de hersenen en het centrale zenuwstelsel. Met een incidentie van ongeveer 3,2 per 100.000 inwoners in de VS, wordt bij ongeveer 12.300 mensen in de VS jaarlijks de diagnose GB gesteld.

De standaardbehandeling van GB is doorgaans maximale chirurgische resectie gevolgd door radiotherapie plus gelijktijdige en onderhoudschemotherapie met of zonder Optune®. Ondanks de multidisciplinaire aanpak krijgen bijna alle patiënten te maken met tumorprogressie met een vrijwel universele mortaliteit. De mediane overleving vanaf de eerste diagnose is minder dan 21 maanden.

Momenteel is er geen zorgstandaard vastgesteld voor rGB. MTX110 is een wateroplosbare vorm van panobinostat op vrije basis, verkregen door complexatie met hydroxypropyl-ß-cyclodextrine (HPBCD), die een door convectie versterkte toediening (CED) in potentieel chemotherapeutische doses rechtstreeks op de plaats van de tumor mogelijk maakt. Panobinostat is een hydroxaminezuur en werkt als een niet-selectieve histon-deacetylaseremmer (pan-HDAC-remmer).

De momenteel beschikbare orale formulering van panobinostat lactaat (Farydak®) is niet geschikt voor de behandeling van hersenkanker vanwege de slechte penetratie van de bloed-hersenbarrière en ontoereikende concentraties van het geneesmiddel in de hersenen. Op basis van gunstige translationele wetenschappelijke gegevens wordt MTX110 klinisch geëvalueerd als behandeling voor DIPG (NCT03566199, NCT04264143) en terugkerend medulloblastoom (NCT04315064), en preklinisch voor de behandeling van glioblastoom (SNO 2020 Abstract TMOD-27). MTX110 wordt rechtstreeks in en rond de tumor van de patiënt toegediend via een kathetersysteem (bv. CED of infusies in het vierde ventrikel) om de bloed-hersenbarrière te omzeilen.

Deze techniek stelt de tumor bloot aan zeer hoge medicijnconcentraties en minimaliseert tegelijkertijd de systemische medicijnniveaus en de kans op toxiciteit en andere bijwerkingen. Panobinostat heeft in vitro en in vivo modellen een hoge potentie aangetoond tegen DIPG-tumorcellen, en in een belangrijke studie was het de meest veelbelovende van 83 geteste antikankermiddelen in 14 van patiënten afgeleide DIPG-cellijnen (Grasso et al, 2015. Nature Medicine 21(6), 555-559).