Caribou Biosciences, Inc. kondigt de presentatie aan van positieve preklinische gegevens voor haar allogene, immuungekleurde, anti-BCMA CAR-T celtherapiekandidaat, CB-011, die ontwikkeld wordt voor de behandeling van recidiverend of refractair multipel myeloom (r/r MM). De gegevens worden voorgesteld op de jaarvergadering van de American Association for Cancer Research (AACR), van 8 tot 13 april 2022, in New Orleans. De gegevens tonen aan dat CB-011 CAR-T-cellen cytotoxisch zijn tegen BCMA-expresserende tumorcellen en resistent zijn tegen doding door zowel allogene T-cellen als natural killer (NK) cellen.

In een tumor xenograft model van MM, CAR-T cellen die een CAR uitdrukken die een eigen gehumaniseerd anti-BCMA antilichaam fragment (scFv) bevat, dat gebruikt wordt in CB-011, verlengde de antitumor activiteit duidelijk in vergelijking met CAR-T cellen die een benchmark anti-BCMA CAR uitdrukken. Caribou is bezig met Investigational New Drug (IND) aanvraag-validerende veiligheidsstudies ter ondersteuning van een geplande IND aanvraag indiening in 2022 voor CB-011 in r/r MM. De productie van CB-011 vereist vier genoombewerkingsstappen.

Caribou's Cas12a chRDNA-technologie wordt gebruikt om een gen dat codeert voor een eigen, gehumaniseerde anti-BCMA CAR in het TRAC-gen van de T-cel in te brengen, waardoor ook de expressie van de T-celreceptor wordt uitgeschakeld, waardoor het risico van graft versus host disease (GvHD) wordt verminderd. De immune cloaking-strategie bestaat uit het plaats-specifiek inbrengen van een gen dat codeert voor een B2M-HLA-E-peptide fusie in het B2M-gen van de T-cel. Deze bewerking schakelt B2M-expressie uit en elimineert de endogene HLA klasse I-presentatie op het oppervlak van de CAR-T-cellen, terwijl expressie van het fusietransgen van HLA-E, een minder belangrijk HLA klasse I-antigeen, mogelijk wordt gemaakt, dat ontworpen is om zowel T- als NK-cel-gemedieerde afstoting van de CAR-T-celtherapie door het immuunsysteem van de patiënt af te remmen.

De gegevens tonen aan dat, wanneer gecultiveerd met BCMA-expresserende cellijnen, CB-011 CAR-T cellen prolifereren in reactie op antigeen, cytokines afscheiden die consistent zijn met robuuste T-cel activatie, en BCMA-positieve tumorcellen doden. Wanneer CB-011 cellen gecultiveerd worden met ofwel verkeerd gematchte CD8+ T-cellen of NK-cellen, zijn zij beschermd tegen het doden, waardoor hun persistentie bij infusie in een patiënt mogelijk verlengd wordt. In een tumor xenograft model van MM, verlengde CB-011 behandeling de overleving in vergelijking met een controle.

De gegevens die in dit model werden gegenereerd, toonden aan dat de anti-BCMA CAR die in CB-011 werd gebruikt, resulteerde in een superieure overleving (40% na 80 dagen) vergeleken met een bekende benchmark anti-BCMA CAR (0% na 30 dagen).