CEL-SCI Corporation heeft aangekondigd dat de resultaten van haar 10 jaar durende spilfase 3 klinische studie IT-MATTERS bij hoofd-halskanker met haar onderzoeksimmunotherapie Multikine® (Leukocyte Interleukin, Injection) op clinicaltrials.gov zijn geplaatst, overeenkomstig de vereisten van de Amerikaanse overheid. Opzet van de IT-MATTERS fase 3-studie: De 928 patiënten tellende IT-MATTERS studie is opgezet om te bepalen of Multikine overlevings- en andere klinische voordelen biedt aan patiënten die lijden aan lokaal gevorderd primair plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (SCCHN), de mondholte en het zachte slokdarmslijmvlies. Multikine is een mengsel van natuurlijk voorkomende cytokinen die het immuunsysteem reguleren.

Multikine is de eerste onderzoeksimmunotherapie tegen kanker die wordt ontwikkeld als eerstelijns neoadjuvante behandeling die wordt gegeven aan eerder onbehandelde lokaal gevorderde primaire ziekte SCCHN-patiënten voordat zij de SOC krijgen. De wereldwijde IT-MATTERS studie werd in 23 landen uitgevoerd volgens de goede klinische praktijken, de normen van de International Counsel for Harmonization en alle andere landspecifieke reglementaire vereisten. Na de diagnose werden de proefpersonen gerandomiseerd naar één van de drie behandelingsarmen. In de primaire behandelingsarm (3/7) kregen de proefpersonen drie opeenvolgende weken behandeling met suprafysiologische doses Multikine die 5x/wk peritumoraal en perilymfatisch werden ingespoten, plus “CIZ” vóór de ontvangst van de SOC.

(CIZ bestond uit een niet-chemotherapeutische dosis cyclofosfamide (eenmalig IV-bolus toegediend, 3 dagen vóór de 1e dosis Multikine), en indomethacine en zink-multivitaminen dagelijks vanaf dag 1 van de Multikine-toediening tot één dag vóór de operatie om de Multikine-activiteit te versterken). In de tweede arm (1/7) kregen de proefpersonen het drie weken durende Multikine-regime zonder CIZ voordat zij de SOC kregen. In de derde arm (3/7), die de studiecontrole-arm was, kregen de proefpersonen alleen de SOC (zonder Multikine of CIZ). Alle subjecsamenvatten dus de resultaten die onlangs op clinicaltrials.gov zijn gepubliceerd voor de totale ITT-populatie en voor de proefpersonen die de Voorgestelde Indicatie vormen en 41,2% van de totale ITT-populatie van de studie uitmaken.

Objectieve respons vóór de operatie (gedeeltelijke en volledige tumorrespons volgens RECIST, bij de operatie bevestigd door pathologie): In de totale ITT-populatie werden objectieve responsen vóór de operatie (soms ook “vroege responsen” genoemd) waargenomen bij 45 proefpersonen die gedurende 3 weken Multikine kregen; dergelijke responsen werden niet waargenomen bij de SOC alleen (controle) (p <0,00000001). Bij vijf proefpersonen die Multikine+CIZ kregen, werden complete tumorresponsen bevestigd bij de operatie. In de totale ITT-populatie (n=923) werden objectieve responsen gezien in: 8,5% van de met Multikine behandelde proefpersonen (45/529); 8,1% van de Multikine+CIZ-behandelingsarm (32/395); 9,7% van de Multikine zonder CIZ-behandelingsarm (13/134); 0% van de SOC alleen (controle) behandelingsarm (0/394).

In de Voorgestelde Indicatie (n=380) werden objectieve responsen gezien in: 16,0% van de met Multikine behandelde proefpersonen (34/212);15,2% van de Multikine+CIZ-behandelingsarm (24/158);18,5% van de Multikine zonder CIZ-behandelingsarm (10/54); en 0% van de SOC alleen (controle) behandelingsarm (0/168). Objectieve respons vóór de operatie was prognostisch voor de overleving met een significante daling van het sterftecijfer: In de totale ITT-populatie (n=923): het sterftecijfer van 22,2% onder de Multikine objectieve responders vóór de operatie (n=45) was significant lager (tweezijdige Fisher Exact test p < 0,0001; HR=0,301) dan het sterftecijfer van 54,1% voor de overige Multikine non-responders (n=484); In de Voorgestelde Indicatie (n=380): het sterftecijfer van 17,6% onder alle Multikine objectieve responders vóór de operatie (n=34) was significant lager (tweezijdige Fisher Exact test p=0.0067; HR=0,348) dan het 42,7% sterftecijfer bij de overige Multikine non-responders (n=178). het 12,5% sterftecijfer bij Multikine+CIZ objectieve responders vóór de operatie (n=24) was significant lager (tweezijdige Fisher Exact test p=0,0101; HR=0,246) dan het 41,0% sterftecijfer bij de overige Multikine non-responders (n=134).

Significant OS-voordeel in de Voorgestelde Indicatie voor de Multikine+CIZ-behandelingsarm tegenover de SOC-controle: 5-jaars absoluut OS-voordeel van 14,1% (62,7% vs 48,6%); proportionele hazards tweezijdig p=0,0236; 0,68 hazard ratio gelijk aan een verlenging van de OS met 47%; en 3-jaars en 4-jaars absoluut OS-voordeel van respectievelijk 4,9% en 9,5%, zijn ondersteunend. In de totale ITT-populatie werd geen statistisch significant OS-verschil gezien tussen de twee belangrijkste vergelijkingsgroepen (proportionele hazards tweezijdig p=0,4128). Aangenomen wordt dat de patiënten met een hoger risico op terugkeer in de totale ITT te ziek waren om de extra drie weken vóór de operatie voor de Multikine behandeling te verdragen en ook dat chemotherapie het immunologische werkingsmechanisme van Multikine kan aantasten.

Bijna vier jaar mediane verbetering van de OS: In de voorgestelde indicatie bedroeg de mediane OS voor degenen die Multikine+CIZ kregen 101,7 maanden tegen 55,2 maanden voor de controle, een verbetering van de overleving met bijna vier jaar. De Multikine-behandelingsarm zonder CIZ in de Voorgestelde Indicatie had ook een betere mediane OS dan de controle (68,2 maanden vs. 55,2 maanden).

Progressievrije overleving (PFS): In de Voorgestelde Indicatie was er bevestigend PFS-verschil tussen de twee belangrijkste vergelijkingsgroepen (HR=0,76; proportionele hazards tweezijdig p=0,0896). In de totale ITT-populatie was er geen statistisch significant PFS-verschil tussen de twee belangrijkste vergelijkingsgroepen (proportionele hazards twee-zijdig p=0,3728). Locoregionale controle (LRC): In de Voorgestelde Indicatie was er geen statistisch significant LRC-verschil tussen de twee hoofdstudiegroepen (proportionele hazards tweezijdig p=0,4082).

In de totale ITT-populatie was er geen statistisch significant LRC-verschil tussen de twee belangrijkste vergelijkingsgroepen (proportionele hazards, tweezijdig p=0,8020). Significante histopathologische resultaten: OS, PFS, en LRC werden onderzocht met een proportioneel hazards model om de interacties tussen histopathologische (HP) celmarkerexpressieniveaus, risicogroep (lager en hoger), en behandeling in de twee voornaamste vergelijkingsgroepen te beoordelen. Twintig HP-markers werden geclassificeerd als laag, gemiddeld en hoog.

Twee HP-ratio's werden geclassificeerd als laag, gemiddeld en hoog. Veertien HP-combinaties werden geclassificeerd als laag en hoog. Dit leverde 94 mogelijke vergelijkingen op voor elk van OS, PFS, en LRC.

Significantie ten gunste van Multikine+CIZ vs. controle (tweezijdig p < 0,05) werd als volgt waargenomen in de Voorgestelde Indicatie: OS: 14 markers, 2 ratio's, en 9 combinaties; PFS: 11 markers, 1 ratio, en 5 combinaties; LRC: 9 markers, 1 ratio, en 6 combinaties; Gecombineerd (gesommeerd over de eindpunten) werd significantie bereikt voor 21,6% (61/282) van het totaal aantal mogelijke vergelijkingen, en de eenzijdige 97,5%-betrouwbaarheidsgrens voor de fractie significantie was 16,3%, wat meer is dan 5% kans alleen.