CRISPR Therapeutics heeft een update gegeven over zijn immuno-oncologische pijplijn van CRISPR/Cas9-gen-bewerkte allogene car car T-celkandidaten. De eerste generatie allogene CAR T-kandidaten, CTX110 en CTX130, leverden belangrijk bewijs dat allogene CAR T-cellen duurzame remissies kunnen produceren na een standaard lymfodepletieregime. Voorlopige gegevens van lopende klinische studies van de volgende generatie kandidaten, CTX112 gericht tegen CD19 en CTX131 gericht tegen CD70, suggereren dat deze kandidaten dat klinische profiel kunnen verbeteren.

Opkomende farmacologische gegevens, waaronder farmacokinetiek, geven aan dat de nieuwe potentie-genbewerkingen in CTX112 en CTX131 leiden tot een aanzienlijk hogere CAR T-celexpansie en functionele persistentie in patiënten in vergelijking met de eerstegeneratiekandidaten. Bovendien vertonen de kandidaten van de volgende generatie een grotere productierobuustheid, met een hoger en consistenter aantal geproduceerde CAR T-cellen per batch. Op basis van deze overwegingen concentreert het bedrijf zich op de ontwikkeling van CTX112 en CTX131 en zal het, indien van toepassing, patiënten die behandeld zijn met CTX110 en CTX130 langdurig opvolgen.

In december 2022 presenteerde het bedrijf gegevens van deel A van de Fase 1/2 klinische studie van CTX110 die het potentieel aantoonden van CTX110 om duurzame complete remissies te produceren bij zwaar voorbehandelde patiënten die een standaard lymfodepletieregime volgen. In nieuwe gegevens, bijgewerkt op 4 december 2023, toonde deel B van de studie een verhoogde 6-maandelijkse complete respons (CR) aan na de opname van consolidatiedosering, zoals weergegeven in de onderstaande tabel. Het veiligheidsprofiel van CTX110 in deel B bleef consistent met het positief gedifferentieerde veiligheidsprofiel dat werd waargenomen in deel A. CTX112 en CTX131 hebben het potentieel om de werkzaamheid die werd waargenomen met CTX110 en CTX130 te verbeteren.

Deze kandidaten van de volgende generatie bevatten elk twee nieuwe genbewerkingen?knock-out van Regnase-1 en transforming growth factor-beta receptor type 2 (TGFBR2)?die het potentieel hebben om de werkzaamheid van CAR T te verbeteren en de uitputting van CAR T te verminderen. Het bewerken van Regnase-1 verwijdert een intrinsieke 'rem' op de T-celfunctie, terwijl het bewerken van TGFBR2 een belangrijke extrinsieke 'rem' op de T-cel anti-tumoractiviteit verwijdert.

op de anti-tumoractiviteit van T-cellen. CRISPR Therapeutics identificeerde deze combinatie van bewerkingen door systematische screening van tientallen nieuwe en eerder beschreven genen. In preklinische studies verbeterden deze bewerkingen synergetisch de werkzaamheid met ongeveer het 10-voudige vergeleken met de kandidaten van de eerste generatie.

Er zijn klinische onderzoeken gaande voor CTX112 in B-cel maligniteiten en voor CTX131 in solide tumoren. Het bedrijf produceert CTX112 en CTX131 voor klinische studies in zijn interne GMP productiefaciliteit. Verder kondigde CRISPR Therapeutics plannen aan om nieuwe klinische studies te starten voor CTX112 en CTX131 bij bijkomende indicaties.

Het bedrijf is van plan om de evaluatie van CTX112 uit te breiden van oncologie naar auto-immuunziekten. Vroege klinische studies hebben aangetoond dat CD19-gerichte autologe CAR T-therapie langdurige remissies kan produceren bij meerdere autoimmuunziekten. CTX112 heeft het potentieel om vergelijkbare resultaten te leveren met verschillende voordelen, waaronder een grotere schaalbaarheid, lagere productiekosten en geen aferese bij de patiënt.

Het bedrijf is van plan om in de eerste helft van 2024 een klinische studie te starten bij systemische lupus erythematosus (SLE), met de mogelijkheid om in de toekomst uit te breiden naar andere auto-immuun indicaties.