CRISPR Therapeutics kondigde nieuwe preklinische gegevens aan die gepresenteerd werden op de 27e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Cell and Gene Therapy (ASGCT) en die de aanpak van het bedrijf belichten voor de ontwikkeling van op lipiden-nanodeeltjes (LNP) gebaseerde toediening voor in vivo oculair genbewerking. Daarnaast kondigde CRISPR Therapeutics de uitbreiding aan van zijn in vivo pijplijn met twee nieuwe programma's. CTX340 en CTX450 maken gebruik van LNP-gebaseerde toediening van CRISPR/Cas9 genbewerking in de lever, respectievelijk gericht op angiotensinogeen (AGT) voor refractaire hypertensie en 5?-aminolevulinaat synthase 1 (ALAS1) voor acute hepatische porfyrie (AHP). In VivoPipeline Uitbreiding: CRISPR Therapeutics heeft een gepatenteerd LNP-platform opgezet voor de toediening van CRISPR/Cas9 aan de lever.

De eerste twee in vivo programma's die gebruik maken van dit gepatenteerde platform, CTX310 en CTX320, zijn gericht op gevalideerde therapeutische doelwitten die geassocieerd worden met hart- en vaatziekten, en bevinden zich in lopende klinische onderzoeken. De toevoeging van nog twee programma's, CTX340 en CTX450, die gebruikmaken van deze LNP-doseringstechnologie, toont de modulariteit en schaalbaarheid van het platform aan. Refractaire hypertensie is een ernstige onbeantwoorde medische behoefte waaraan alleen al in de VS ongeveer 1,5 miljoen patiënten lijden.

CTX340 is ontworpen om de productie van hepatisch angiotensinogeen (AGT) te remmen, een gevalideerd doelwit om het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) te moduleren en de bloeddruk duurzaam te normaliseren met een eenmalige behandeling. In preklinische studies liet CTX340 ~60% leverbewerking en ~90% AGT-eiwitreductie zien, wat resulteerde in een aanhoudende bloeddrukverlaging van ~30 mmHg tot 3 maanden in het spontaan hypertensieve ratmodel (SHR). Acute hepatische porfyrie (AHP) is een groep zeldzame genetische ziekten van de heembiosynthese.

Symptomatische patiënten hebben acute aanvallen, gekenmerkt door invaliderende neurovasculaire symptomen, evenals meerdere chronische symptomen, zoals pijn. In de VS zijn ongeveer 5.000 patiënten gediagnosticeerd met AHP, hoewel de ziekte nog steeds ondergediagnosticeerd is. CTX450 is specifiek ontworpen om de productie van ALAS1 in de lever te remmen, waardoor accumulatie van neurotoxisch aminolevulinezuur (ALA) en porphobilinogeen (PBG) wordt voorkomen.

In preklinische studies liet CTX450 ~70% leverbewerking en ~97% ALAS1-eiwitreductie zien, wat resulteerde in reductie van ALA- en PBG-ziektebiomarkers tot normale niveaus in een AHP-muismodel. CRISPR Therapeutics is gestart met IND/CTA-onderzoeken voor CTX340 en CTX450 en verwacht beide klinische studies in de tweede helft van 2025 te starten. ASGCT Presentatie: Naast het uitbreiden van de levergerichte in vivo pijplijn, rapporteerde CRISPR Therapeutics eerste gegevens die aantonen dat CRISPR Therapeutics in staat is om genen in het oog toe te dienen en te bewerken, wat een potentieel nieuw aandachtsgebied is.

De gegevens worden gepresenteerd op 8 mei 2024, van 15:00 ? 15:15 uur ET tijdens de ASGCT in een mondelinge presentatie getiteld "Development of an In Vivo Non-Viral Ocular Editing Platform and Application to Potential Treatments for Glaucoma. Glaucoom is wereldwijd de op één na belangrijkste oorzaak van blindheid.

Mutaties in het myociline (MYOC) gen vormen de meest voorkomende genetische oorzaak van glaucoom, dat alleen al in de VS ongeveer 150.000 mensen treft. Bij deze patiënten aggregeert defect myociline-eiwit in de cellen van het trabeculaire meshwork (TM), wat leidt tot een verminderde uitstroom van kamerwater uit het voorste segment van het oog, wat resulteert in een verhoogde intraoculaire druk. Patiënten met MYOC-geassocieerd glaucoom hebben meestal een vroeger begin en een sneller progressief ziektebeloop dan bij andere oorzaken van glaucoom.

Farmaceutische interventies brengen een aanzienlijke behandelingslast met zich mee, wat resulteert in een verminderde therapietrouw, en chirurgische interventies leiden vaak niet tot een duurzame oplossing van de verhoogde intraoculaire druk (IOP). Het bedrijf heeft een LNP-platform ontwikkeld dat in staat is om genbewerkende lading af te leveren aan de TM-cellen in het oog. In de presentatie van vandaag presenteerde het bedrijf gegevens die een efficiënte en specifieke aflevering bij TM-cellen in muizen, niet-menselijke primaten en ex vivo menselijke ogen aantoonden.

Het bedrijf toonde >90% bewerking van het MYOC-gen in vitro met geprioriteerd geleider-RNA, en ~90% vermindering van de expressie van surrogaateiwitten in een in vivo muismodel na een enkele injectie.