Daré Bioscience, Inc. heeft topline PK-resultaten aangekondigd van haar Fase 1 / 2 klinische studie van DARE-HRT1 die het potentieel van DARE-HRT1 ondersteunen als een effectieve hormoontherapie (HT) op basis van de niveaus van vrijgekomen hormonen. DARE-HRT1 is een nieuwe, experimentele intravaginale ring (IVR) ontworpen om bio-identiek 17ß-estradiol en bio-identiek progesteron continu toe te dienen over een periode van 28 dagen als onderdeel van een HT-regime. HT wordt gebruikt om de vasomotorische symptomen (VMS) en het urogenitaal syndroom te behandelen die gepaard gaan met de menopauze.

DARE-HRT1 is mogelijk het eerste door de FDA goedgekeurde product voor vaginale toediening van een combinatie van bio-identieke oestradiol en bio-identieke progesteron hormoontherapie in een handige maandelijkse vorm. Daré is van plan om DARE-HRT1 in één fase 3 klinisch onderzoek te brengen ter ondersteuning van een nieuwe geneesmiddelenaanvraag voor DARE-HRT1 voor de behandeling van matige tot ernstige VMS als gevolg van de menopauze bij vrouwen met intacte baarmoeders. Eerder gerapporteerde topline effectiviteitsgegevens van de Fase 1 / 2 studie toonden verbetering aan van zowel VMS als vaginale symptomen van de menopauze.

De richtlijnen van de North American Menopause Society (NAMS) inzake hormoontherapie stellen dat de combinatie van oestrogeen en progestageen belangrijke voordelen kan bieden aan vrouwen, en de NAMS merkt op dat niet-orale toedieningswijzen voordelen kunnen bieden ten opzichte van oraal toegediende therapieën. De in DARE-HRT1 gebruikte IVR-technologie is ontwikkeld door Dr. Robert Langer van het Massachusetts Institute of Technology en Dr. William Crowley van het Massachusetts General Hospital en de Harvard Medical School. In tegenstelling tot andere IVR-technologieën is de IVR-technologie van Daré ontworpen om meer dan één actief ingrediënt af te geven via een vaste ethyleenvinylacetaatpolymeermatrix zonder dat er een membraan of reservoir nodig is om het actieve geneesmiddel in te sluiten of de afgifte te controleren, waardoor een langdurige afgifte van geneesmiddelen mogelijk is.

Gegevens van een eerdere gerandomiseerde, open-label, drie-arm, parallelle groep Fase 1 studie die de PK van DARE-HRT1 evalueerde bij ongeveer 30 gezonde, postmenopauzale vrouwen met intacte uteri toonden aan dat DARE-HRT1 met succes zowel oestradiol als progesteron afgaf gedurende de evaluatieperiode van 28 dagen. De PK-gegevens van estradiol in dat eerdere DARE-HRT1 Fase 1-onderzoek ondersteunen het potentieel van DARE-HRT1 als effectieve hormoontherapie voor zowel VMS als vaginale symptomen die samenhangen met de menopauze. De gerandomiseerde, open-label, twee-armige, parallelle groep Fase 1/2 studie was ontworpen om de veiligheid, PK en voorlopige werkzaamheid van DARE-HRT1 te evalueren bij het verbeteren van VMS en de vaginale symptomen van de menopauze bij ongeveer 20 gezonde, postmenopauzale vrouwen (leeftijdscategorie 51-65 jaar, gemiddelde 59 jaar) met intacte uteri gedurende ongeveer drie opeenvolgende maanden gebruik.

Het primaire doel van het onderzoek was het beschrijven van de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van twee verschillende dosiscombinaties (estradiol 80 µg/progesteron 4 mg IVR en estradiol 160 µg/progesteron 8 mg IVR) gedurende 12 weken gebruik. Secundaire doelstellingen van het onderzoek waren het beoordelen van de bruikbaarheid, de verdraagbaarheid door de deelnemers en de voorlopige effectiviteit van DARE-HRT1 voor zowel de VMS als de vaginale symptomen van de menopauze. De studie werd uitgevoerd door de volledige dochteronderneming van Daré in Australië.

De niveaus van oestradiol die vrijkwamen uit zowel de lagere als de hogere dosering van DARE-HRT1 die in de studie werden geëvalueerd, bereikten of overschreden de niveaus die voor hormoontherapie werden nagestreefd. Streefniveaus van oestradiol voor hormoonbehandeling voor zowel VMS als vaginale symptomen van de menopauze werden vastgesteld door het bestuderen van PK-niveaus die werden gepubliceerd voor FDA-goedgekeurde producten voor zowel de behandeling van VMS als de urogenitale symptomen van de menopauze. Op basis van de PK-gegevens van estradiol in het DARE-HRT1 Fase 1 / 2 onderzoek ondersteunen de resultaten het potentieel van DARE-HRT1 als een effectieve hormoontherapie voor zowel VMS als vaginale symptomen die samenhangen met de menopauze.

De niveaus van progesteron die vrijkwamen uit beide versies van DARE-HRT1 die in het onderzoek werden geëvalueerd, voldeden aan de doelstellingen voor het vrijkomen van progesteron. Progesteron wordt bij hormoontherapie gebruikt om de invloed van oestrogeen op niet-doelgebieden, zoals het endometrium, te verminderen om oestrogeen-geïnduceerde endometriumhyperplasie te voorkomen. De niveaus van oestradiol die vrijkomen uit zowel de lagere als de hogere dosering van DARE-HRT1 die in het onderzoek werden geëvalueerd, zorgden voor een statistisch significante verbetering van VMS, alsook van de urogenitale symptomen van de menopauze, en van de vaginale pH en rijpingsindex.

Menopauzale symptomen, waaronder opvliegers en nachtelijk zweten, verminderden in beide DARE-HRT1 dosisgroepen ten opzichte van de uitgangswaarde (p < 0,01). Deelnemers vertoonden ook een significante verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde in alle onderzochte maten op The Menopausal Quality of Life Survey (MENQOL), die niet alleen parameters van VMS onderzoekt, maar ook fysieke, psychosociale en seksuele symptomen (p < 0,01 op alle domeinen). Bij gebruik van DARE-HRT1 daalde de vaginale pH significant ten opzichte van de uitgangswaarde (p < 0,01) en cytologische tests van het vaginale epitheel (vaginale rijpingsindex) lieten bij alle deelnemers een significante normalisatie zien (alle p-waarden < 0,01 voor toename van oppervlakkige cellen, toename van intermediaire cellen en afname van parabasale cellen ten opzichte van de uitgangswaarde).

Ten slotte vertoonde het meest voorkomende urogenitale symptoom, vaginale droogheid, dat bij aanvang door 70% van de deelnemers werd gemeld, een significante verbetering in beide DARE-HRT1-groepen (p < 0,01) en deze subgroep ervoer ook een significante afname van vaginale pijn bij gebruik van DARE-HRT1 (p < 0,01). De studiebehandeling werd goed verdragen; de soorten meest voorkomende bijwerkingen kwamen overeen met die van andere vaginale producten. Er waren slechts twee vroege stopzettingen als gevolg van een bijwerking, en er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

DARE-HRT1 werd in het onderzoek in hoge mate geaccepteerd: 100% van de proefpersonen meldde dat de IVR comfortabel te dragen was en er waren geen meldingen dat de IVR tijdens het gebruik uit de vagina kwam. Bovendien verklaarde meer dan 95% van de proefpersonen dat zij de IVR, indien nodig, enigszins of zeer waarschijnlijk zouden gebruiken voor een vrouwenkwaal of een niet-verwante ziekte. Daré is van plan de gegevens van de fase 1 /2 klinische studie van DARE-HRT1 in te dienen voor publicatie in een collegiaal getoetste publicatie.

Na de klinische ontwikkeling is Daré van plan de bestaande gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van de actieve ingrediënten in DARE-HRT1, oestradiol en progesteron, te gebruiken om de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) 505(b)(2) route te gebruiken om goedkeuring voor het op de markt brengen van DARE-HRT1 in de VS te verkrijgen. Daré is van plan FDA goedkeuring voor DARE-HRT1 te vragen voor de behandeling van matige tot ernstige VMS als gevolg van de menopauze bij vrouwen met intacte uteri.