Denali Therapeutics Inc. kondigt vooruitgang en belangrijke mijlpalen in 2024 aan voor de therapeutische portefeuille van Denali. LATE-STAGE EN MID-STAGE KLINISCHE PROGRAMMA'S Tividenofusp alfa(DNL310): MPS II (Hunter-syndroom) Tividenofusp alfa (DNL310) is een experimentele, intraveneus toegediende, op ETV (Enzyme Transport Vehicle) gebaseerde vervangingstherapie voor iduronaat-2-sulfatase (IDS) die ontworpen is om de BBB te passeren en de gedrags-, cognitieve en fysieke symptomen van MPS II (Hunter-syndroom) aan te pakken. Tussentijdse Fase 1/2-studiegegevens tot twee jaar behandeling hebben aangetoond dat eenmaal wekelijkse intraveneuze dosering met DNL310 over het algemeen goed werd verdragen en leidde tot snelle en aanhoudende normalisatie van heparaansulfaat in het cerebrale ruggenmerg (CSF) tot normale gezonde niveaus, verbetering van lysosomale functiebiomarkers en robuuste en statistisch significante vermindering van neurofilament light (NfL), een marker van neuronale schade.

Daarnaast werden positieve klinische uitkomstveranderingen in adaptief gedrag, cognitie en auditieve functie waargenomen. De wereldwijde fase 2/3 COMPASS-studie gaat door met het werven van maximaal 54 deelnemers met neuronopathische en niet-neuronopathische MPS II. Na voltooiing van de lopende Fase 1/2 studie, en samen met de gegevens van COMPASS, is dit gecombineerde gegevenspakket bedoeld om de registratie te ondersteunen.

2024 verwachte vooruitgang en mijlpalen: Voltooiing van de wereldwijde Fase 2/3 COMPASS-studie in MPS II Presentatie van aanvullende tussentijdse Fase 1/2-gegevens op WORLDSymposium (4-9 februari) en op het jaarlijkse symposium van de Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) (3-6 september)? DNL343 (eIF2B-activator): ALS DNL343 is een onderzoek naar een kleine molecule activator van de eukaryotische initiatiefactor 2B (eIF2B), ontworpen om de cellulaire geïntegreerde stressrespons (ISR) te remmen en de progressie van de ziekte te voorkomen of te vertragen door in te grijpen in de vorming van stresskorrels en TDP-43-aggregatie, een kenmerkende pathologie die bij vrijwel alle ALS-patiënten aanwezig is. Eerder aangekondigde resultaten van een Fase 1b-onderzoek bij deelnemers aan ALS toonden aan dat een eenmaal daagse orale toediening van DNL343 gedurende 28 dagen over het algemeen goed werd verdragen en gepaard ging met een uitgebreide verspreiding in de cerebrospinale vloeistof en een robuuste remming van ISR-biomarkers.

De werving voor Regimen G (DNL343) van de Fase 2/3 HEALEY ALS Platform Trial is aan de gang. Verwachte vooruitgang en mijlpalen voor 2024: Complete inclusie van deelnemers in Regimen G (DNL343) in Fase 2/3 HEALEY ALS Platform Trial SAR443820/DNL788 (CNS-Penetrant RIPK1 Inhibitor):ALS, MS SAR443820/DNL788 is een onderzoek naar een CNS-penetrant, kleine molecule inhibitor van RIPK1, een kritisch signaaleiwit in een canonieke ontstekings- en celdoodroute. Er wordt verondersteld dat verhoogde RIPK1-activiteit in het CZS neuro-inflammatie en celnecroptose aanstuurt en bijdraagt aan neurodegeneratie.

Denali en Sanofi werken samen aan de ontwikkeling van SAR443820. Sanofi heeft de inschrijving voor twee Fase 2-studies voltooid: 305 deelnemers hebben zich ingeschreven in de HIMALAYA ALS studie en 174 deelnemers hebben zich ingeschreven in de K2 multiple sclerose (MS) studie. 2024 verwachte vooruitgang en mijlpalen: Sanofi zal in de eerste helft van 2024 topline resultaten aankondigen van de Fase 2-studie HIMALAYA in ALS Voortzetting van de K2 Fase 2-studie in MS BIIB122/DNL151 (LRRK2-remmer): De ziekte van Parkinson BIIB122/DNL151 is een onderzoek naar een kleine molecule remmer van LRRK2, één van de meest voorkomende genetische drivers van de ziekte van Parkinson. Het targeten van LRRK2 heeft het potentieel om de onderliggende biologie te beïnvloeden en de progressie van de ziekte van Parkinson te vertragen.

Denali en Biogen werken samen aan de ontwikkeling van BIIB122. Biogen voert de wereldwijde Fase 2b LUMA-studie uit van BIIB122 in vroege stadia van de ziekte van Parkinson met en zonder LRRK2-mutaties. Verwachte vooruitgang en mijlpalen voor 2024: Voortzetting van Fase 2b LUMA-onderzoek bij de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium Eclitasertib (SAR443122/DNL758) (Perifere RIPK1-remmer): Ulceratieve colitis (UC) Eclitasertib (SAR443122/DNL758) is een experimentele, perifeer beperkte, kleine molecule remmer van RIPK1.

Sanofi is als enige verantwoordelijk voor de ontwikkeling en commercialisering van perifeer beperkte RIPK1-remmers. 2024 verwachte vooruitgang en mijlpalen: Voortzetting van Fase 2 UC-studie EARLY-STAGE CLINICAL AND PRECLINICAL PROGRAMS TAK-594/DNL593 (PTV:PGRN): Frontotemporale dementie-Granuline (FTD-GRN) DNL593 is een experimentele, intraveneus toegediende, substitutietherapie voor progranuline (PGRN) met behulp van een proteïne-transportmedium (PTV), die ontworpen is om normale PGRN-niveaus in de hersenen te herstellen zonder het normale transport en de normale verwerking van PGRN te verstoren. DNL593 wordt samen met Takeda ontwikkeld.

Resultaten van deel A van een Fase 1/2-onderzoek (n=38) toonden aan dat enkelvoudige doses DNL593 over het algemeen goed werden verdragen bij gezonde proefpersonen en resulteerden in aanzienlijke verhogingen van de PGRN-spiegels in de liquor. Deze gegevens suggereren dat DNL593 in de hersenen werd toegediend en het potentieel heeft om PGRN-deficiëntie in FTD-GRN aan te pakken. Denali heeft ook aangekondigd dat de inschrijving en dosering vrijwillig zijn gepauzeerd in deel B (n=9 gedoseerd tot op heden) van de DNL593 Fase 1/2-studie bij deelnemers met FTD-GRN om protocolwijzigingen door te voeren.

De pauze is gebaseerd op infusiegerelateerde reacties (IRR's) die werden gerapporteerd bij twee deelnemers aan de studie, waarvan één graad 2 en één graad 3 in ernst en beide werden beschouwd als ernstige ongewenste voorvallen. Beide deelnemers aan het onderzoek? IRR's verdwenen met stopzetting van de infusie en standaardbehandelingsmaatregelen binnen dezelfde dag.

DNL593 werd verder goed verdragen in het onderzoek, waarbij alle andere bijwerkingen als licht van ernst werden gerapporteerd. De protocolwijziging maakt premedicatie en andere maatregelen mogelijk om het risico op IRR's te verminderen. 2024 verwachte vooruitgang en mijlpalen: Voortzetten van deel B van de Fase 1/2-studie in FTD-GRN DNL126 (ETV:SGSH): MPS IIIA (Sanfilippo-syndroom type A) DNL126 (ETV:SGSH) is een experimentele, intraveneus toegediende, ETV-geactiveerde N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH)-vervangingstherapie die ontworpen is om de BBB te passeren en de gedrags-, cognitieve en fysieke manifestaties van MPS IIIA (Sanfilippo-syndroom type A) aan te pakken.

De wervingsactiviteiten voor de Fase 1/2 studie van DNL126 in MPS IIIA zijn aan de gang. 2024 verwachte vooruitgang en mijlpalen: Biomarker proof of concept en veiligheidsgegevens van de Fase 1/2 studie tegen het einde van 2024 Oligonucleotide Transport Vehicle (OTV) platform Het OTV-platform van Denali is ontworpen om perifere toediening van oligonucleotide therapeutica zoals antisense oligonucleotiden (ASO's) mogelijk te maken om een breed scala aan neurodegeneratieve en andere neurologische ziekten aan te pakken.