Denali Therapeutics Inc. heeft nieuwe tussentijdse resultaten aangekondigd van de lopende open-label, single-arm fase 1/2-studie van DNL310 (ETV:IDS) bij kinderen met MPS II (Hunter-syndroom), waaronder gegevens van extra deelnemers en tot 104 weken behandeling. DNL310 is een experimentele enzymsubstitutietherapie met hersenpenetratie, ontworpen om de gedrags-, cognitieve en fysieke manifestaties van MPS II aan te pakken. De tussentijdse Fase 1/2 gegevens worden gepresenteerd op het 19e jaarlijkse WORLDSymposiumo in Orlando, Florida, 22-26 februari 2023.

De mondelinge presentatie die op 24 februari 2023 tijdens het WORLDSymposium zal worden gegeven, zal gegevens bevatten vanaf de data cut off van september 2022 van de 28 deelnemers die zijn ingeschreven in de Fase 1/2-studie van DNL310. Op één na hebben alle deelnemers neuronopathische MPS II, en de mediane leeftijd bij inschrijving was 5 jaar (range 2 tot 12). De deelnemers ontvingen vanaf dag 1 van het onderzoek wekelijkse intraveneuze doses DNL310, zonder wash-out periode voor degenen die overschakelden van idursulfase.

De belangrijkste tussentijdse resultaten worden hieronder samengevat: Voor het eerst werden verkennende klinische uitkomsten gerapporteerd van Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS)-II en Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID)-III beoordelingen en werden positieve gemiddelde veranderingen in ruwe scores over een jaar met DNL310 behandeling met betrekking tot respectievelijk adaptief gedrag en cognitieve vaardigheidstoename waargenomen. Deze ruwe score resultaten zijn consistent met eerder gerapporteerde bevindingen over een jaar van de Clinician Global Impression Scales of Change en Caregiver Global Impression Scales of Change, waaruit blijkt dat de meeste deelnemers verbetering of stabilisatie vertoonden op alle domeinen in week 49 van de studiebehandeling. Het gehoor, zoals beoordeeld door auditieve hersenstamrespons (ABR) testen, verbeterde in de loop van de tijd na aanvang van DNL310 numeriek voor alle frequenties.

Op week 49 vertoonden de ABR-drempels statistisch significante verbeteringen voor drie van de vier frequenties, met een trend naar een grotere verbetering bij hogere frequenties. De gegevens blijven aantonen dat DNL310 een snelle en aanhoudende normalisatie van heparaansulfaat in cerebrospinaal vocht (CSF) mogelijk maakt, met gemiddelde verminderingen ten opzichte van de uitgangswaarde van 91% en 90% op respectievelijk week 24 en week 49. Normalisatie van heparaansulfaat in de liquor werd zelfs waargenomen bij deelnemers met hoge niveaus van reeds bestaande anti-iduronaat-2-sulfatase-antilichamen.

Er werd ook een aanhoudende vermindering van lysosomale lipide biomarkers in de liquor waargenomen, wat consistent is met een verbeterde lysosomale functie. Op week 24 bedroeg de gemiddelde daling van de niveaus van gangliosiden GM2, GM3 en glucosylsphingosine lipiden respectievelijk 64%, 54% en 57%, hetgeen aanhield op week 49 (respectievelijk 63%, 49% en 48%). Na overschakeling van idursulfase op DNL310 werd een gemiddelde daling ten opzichte van de uitgangswaarde van 85% en 89% waargenomen voor respectievelijk heparansulfaat- en dermatansulfaatbiomarkers in de urine op week 49, wat suggereert dat DNL310 meer perifere activiteit heeft dan goedgekeurde enzymvervangingstherapie.

Het veiligheidsprofiel van DNL310 blijft consistent met de standaardbehandeling, nu met gegevens tot twee jaar behandeling met DNL310. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren infusiegerelateerde reacties, die in frequentie en ernst afnamen bij voortzetting van de dosering. Een onafhankelijke datamonitoringcommissie kwam in oktober 2022 bijeen en adviseerde dat de studie zonder wijzigingen mag worden voortgezet.